| Mots clés |
Ribosome, Cancer, P53, Thiazolidine, Vectorisation, Peptide, Oxime, Ppi, Cpp, Hcinap, Rps14 |
| Resumé |
En réponse à différents stress, la protéine p53 est activée afin de promouvoir des changements de métabolisme, l'arrêt du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN. En cas de trop fortes mutations, cette protéine peut aussi entraîner l'autodestruction de la cellule. Ce mécanisme de mort cellulaire programmée, appelé apoptose, s'opère naturellement dès le stade embryonnaire et permet de réguler le stock cellulaire. Ce rôle essentiel est néanmoins inactivé dans les cellules cancéreuses où dans la moitié des cas, p53 est mutée. La protéine HDM2 entraîne la dégradation de p53 par ubiquitinylation permettant ainsi aux cellules cancéreuses d'échapper à ce contrôle malgré leur forte dégénérescence. L'inhibition à différents niveaux de la biogenèse des ribosomes conduit à la stabilisation et à l'accumulation de p53. Ce processus finement régulé fait appel à près de 200 facteurs d'assemblage, dont hCINAP. Celui-ci entre notamment en interaction avec la protéine ribosomale RPS14 durant la dernière étape de maturation de la petite sous-unité ribosomique. Seule, RPS14 a la propriété de se lier à HMD2 et de lever l'inhibition de p53. L'objectif de cette thèse repose sur la synthèse chimique d'inhibiteurs peptidiques ciblant l'interaction hCINAP/RPS14 dans le but de restaurer l'activité de p53 et de perturber la biogenèse des ribosomes entraînant un double effet antitumoral. Ce travail s'appuie sur une structure cristallographique de Fap7, homologue archée de hCINAP, en complexe avec RPS14. En mimant la boucle C-terminale de RPS14, ces peptides cycliques innovants ont pour but de promouvoir la liaison RPS14/HDM2. Des méthodes de ligation peptidiques portant sur le noyau thiazolidine pour la liaison oxime ont été mises au point conjointement à l'évaluation in vitro et in cellulo des peptides cycliques. Appliquées à la conjugaison avec un peptide de pénétration cellulaire, ces méthodes ont montré que ces inhibiteurs vectorisés présentent un effet anticancéreux prometteur. |