| Resumé |
La survenue d'un cancer est consécutive à la prolifération excessive et incontrôlée de cellules transformées. Dans les formes les plus agressives, les cellules tumorales peuvent envahir les tissus voisins, voire migrer via la circulation sanguine et lymphatique et ainsi coloniser un nouvel organe ou tissu à distance : on parle alors de dissémination métastatique. La complexité du microenvironnement tumoral enrichi en acteurs immunitaires, cellules stromales, endothéliales et médiateurs moléculaires illustre la variabilité de réponse des cellules immunitaires : en effet, certaines ont la capacité de reconnaître et d'éliminer directement les cellules cancéreuses, tandis que d'autres promeuvent la croissance tumorale et la dissémination métastatique. Le mélanome cutané humain est l'archétype du cancer immunogène où il a été observé une régression tumorale spontanée chez des patients avec ou sans métastases. Contrairement aux cellules T, les lymphocytes B (LB) restent peu étudiés dans le mélanome, alors que les cellules B conventionnelles (B2) et innées (B1) sont présentes dans la peau à l'homéostasie et en inflammation. Ce projet de thèse vise à explorer le rôle des B1 et B2 dans la progression tumorale et à comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents. Nous montrons que l'élimination des cellules B accélère la dissémination métastatique chez les souris RET, un modèle spontané de mélanome, par le recrutement de cellules myéloïdes suppressives granulocytaires et l'altération des fonctions des lymphocytes T (LT) CD4+ et CD8+. Les cellules B2 infiltrent massivement la tumeur primaire dès le stade le plus précoce de la maladie, soutenant ainsi leur rôle protecteur. De même, le transfert adoptif de ces cellules chez des souris muMT (μMT) déficientes en cellules B limite la progression du mélanome B16 sous-cutané, en favorisant l'orientation des LT CD4+ et CD8+ vers un phénotype de cellules mémoires activées CD44+. Enfin, l'agressivité de la maladie s'accompagne d'une diminution des B2 et de l'accumulation des cellules B1, en réponse à un signal CXCL13. Nos précédents travaux soutiennent que l'enzyme IL4-Induced gene 1 (IL4I1) altère la réponse des LB dans un cadre physiologique et que son inactivation génétique chez les souris RET (RET IL4I1KO) retarde la dissémination des cellules tumorales et augmente le nombre de LB associés aux tumeurs. Dans ce projet, nous caractérisons plus finement cet infiltrat et montrons que la population de B2 est significativement plus abondante chez les souris déficientes pour cette enzyme, par opposition aux souris RET. Enfin, nous avons mis en évidence une augmentation de l'expression de l'enzyme IL4I1 par les B2 au cours de la progression tumorale, probablement responsable de l'altération de leurs fonctions anti-tumorales. Nos données suggèrent la pertinence des thérapies associant l'immunothérapie actuelle ciblant le récepteur inhibiteur PD-1 dans le mélanome cutané métastatique, avec un antagoniste de l'IL4I1, améliorant ainsi la fonction des cellules B anti-tumorales. |