An alternative way to look at diffuse large B-cell lymphoma : the impact of frequent engagement of ReIB NF-κB subunit on cell survival and patient outcome
Un regard alternatif sur le lymphome diffus à grandes cellules B : l'impact de l'engagement fréquent de la sous-unité RelB de NF-κB dans la survie cellulaire et pronostic des patients
par Davi MOREIRA COLLARES sous la direction de Thierry Jo MOLINA et de Véronique BAUD
Thèse de doctorat en Hématologie
ED 561 Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Tuesday 25 June 2019 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Lymphome diffus à grandes cellules B
  • Toxicologie génétique

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Mots clés
Lymphome diffuse à grandes cellules B (DLBCL), NF-κB, RelB, Stress genotoxique, Biomarqueur
Resumé
Les facteurs de transcription de NF-κB jouent un rôle crucial dans la prolifération et la survie cellulaire, et la physiopathologie de nombreux cancers. La dérégulation de la voie classique de NF-κB est connue pour être impliquée au moins dans le sous-groupe ABC du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Cependant, l'état d'activation de la sous-unité RelB de la voie alternative de NF-κB et son rôle restent inconnus. Nous avons démontré un engagement fréquent de RelB dans des lignées cellulaires humaines dérivées de DLBCL. L'activation RelB protège les cellules des dommages à l'ADN et de l'apoptose induites par la doxorubicine, le principal médicament utilisé dans le traitement du DLBCL. RelB a également contrôlé l'expression de la protéine anti-apoptotique cIAP2. Dans une cohorte de 66 patients atteints de DLBCL de novo, nous avons évalué directement l'activité de liaison à l'ADN de toutes les sous-unités de NF-κB par EMSA couplé à des supershifts. L'activation de RelB était présente dans 66,6% des cas, quelle que soit la classification ABC ou GCB, et constituait un prédicteur indépendant d'un mauvais pronostique. Le statut d'activation de RelB établi par l'EMSA a permis de définir une signature d'expression génique liée à RelB capable de confirmer l'impact négatif de RelB sur l'évolution des patients, lorsque étendue à une cohorte plus grande. Finalement, notre étude indique que RelB est potentiellement un nouveau biomarqueur pour le DLBCL et met en évidence son rôle important dans la biologie cellulaire de DLBCL.