Cellules souches mésenchymateuses, Gène suicide, Mort immunogénique, Cyclophosphamide, Administration transartérielle, Carcinome hépatocellulaire

Le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) a peu évolué au cours des dernières décennies. Seulement 30 % des patients peuvent bénéficier d'un traitement curatif par chirurgie. De plus, sans réelle évolution depuis 20 ans, le taux de survie à 5 ans est seulement de 17 %. Notre équipe a développé une stratégie type « cheval de Troie » pour traiter le CHC. Elle est fondée sur le gène suicide CYP2B6* (brevet : WO/2012/150326) modifié afin de favoriser la métabolisation d'une pro-drogue appelée le cyclophosphamide (CPA). Ce gène suicide est inséré au sein de cellules souches mésenchymateuses (MSC) qui possèdent la capacité de se nicher au niveau tumoral suite à une administration transartérielle (TA). La métabolisation du CPA en métabolites cytotoxiques par ces MSC induit la mort de ces dernières mais également celles des cellules cancéreuses avoisinantes. L'efficacité de cette stratégie a été démontrée in vitro et in vivo. En effet, l'administration de MSCs murines-CYP2B6* puis de CPA induit une éradication complète des tumeurs et le déclenchement d'une réponse immunitaire anti-tumorale prévenant les récidives et les métastases. Le premier objectif de ma thèse a été de démontrer, in vitro et in vivo, le rôle du système immunitaire dans l'efficacité de notre stratégie. J'ai ainsi pu montrer que la mort immunogénique des cellules tumorales, déclenchée par notre traitement, était indispensable à l'éradication primaire de la tumeur. Mon deuxième objectif a été de confirmer, sur un plus grand nombre d'animaux, les résultats préliminaires d'une étude pilote sur un modèle de tumeur orthotopique du foie (VX2) chez le lapin. Nous avons pu démontrer la supériorité de notre traitement en comparaison avec le traitement de référence actuel (doxorubicin/lipiodol par voie TA). Pour un développement clinique de notre traitement, il était indispensable d'isoler et de caractériser un clone humain de MSCs-CYP2B6*. Au cours du troisième objectif de ma thèse, j'ai donc établi un tel clone, capable de métaboliser le CPA, d'induire une mort immunogénique et d'exercer un effet cytotoxique sur plusieurs lignées de CHC humain. Dans ce clone, le site d'insertion du gène CYP2B6* a été identifié et permet d'envisager sa production à l'identique dans des conditions GMP (Good Manufacturing Practices) en vue de développer un essai clinique. Un dépôt de brevet décrivant notre agent thérapeutique « MSCs humaines-CYP2B6* » est en cours. En conclusion, ces travaux ont permis une meilleure compréhension du déclenchement et du rôle exact du système immunitaire dans notre stratégie thérapeutique du CHC. De plus, une nouvelle démonstration de l'efficacité de la stratégie a été réalisée dans un modèle proche de la réalité clinique du CHC. Enfin, mon travail de thèse a permis de poser les premières bases du développement clinique de la stratégie.