| Resumé |
Chez l'homme, JAK1 est impliquée dans les voies de réponse de multiples cytokines, notamment les voies de signalisation des IFN de type I et II. Une mutation hypomorphe germinale rare de JAK1 à l'état homozygote a été précédemment décrite chez un patient pakistanais de 22 ans souffrant d'infections mycobactériennes et virales, ainsi que d'un cancer précoce de la vessie. Nous avons étudié une patiente algérienne de 6 ans, souffrant d'infections mycobactériennes imitant une histiocytose des cellules de Langerhans. Par séquençage de l'exome, nous avons déterminé que la patiente est hétérozygote composite pour une mutation faux-sens (p.C657S) et pour une mutation d'épissage (c.2108_2115+15del) dans le gène JAK1. L'allèle muté sur le site d'épissage code trois transcrits alternatifs (c.1756_2115del, c.1900_2115del et c.1988_2115del). En système de surexpression, la protéine codée par l'allèle faux-sens diminue mais n'abolit pas la réponse à l'IFN-gamma, et n'impacte pas la réponse à l'IFN-alpha2b. Les produits des trois variants d'épissage sont quant à eux perte de fonction pour les stimulations par l'IFN-gamma et l'IFN-alpha. De plus, les cellules B-EBV de la patiente ont une réponse à l'IFN-gamma très impactée, et ce phénotype peut être sauvé par rétrotransduction avec un cDNA JAK1 WT. En revanche, les fibroblastes de la patiente répondent normalement aux IFN-gamma et IFN-alpha. Nous avons ainsi décrit un second patient avec une nouvelle forme partielle de défaut autosomique récessif de JAK1, se manifestant par un MSMD isolé, du fait de la diminution apparemment sélective de la voie de réponse à l'IFN-gamma. |