Hypothyroïdie congénitale, Génétique, Dysgénésie thyroïdienne, Dyshormonogenèse

L'hypothyroïdie congénitale (HC) est la maladie endocrinienne néonatale la plus fréquente, affectant environ 1/3000 naissances et la cause réversible la plus commune de retard de développement. L'HC peut être primaire (due aux anomalies de développement ou de la fonction de la glande thyroïde) ou centrale (due aux anomalies de l'axe hypothalamo-hypophysaire). L'hypothyroïdie primaire est le plus souvent due à un défaut de développement thyroïdien (dysgénésie thyroïdienne, DT) ou un défaut de l'hormonosynthèse (dyshormonogènese). La DT est responsable pour environ 65% des HC, néanmoins une cause moléculaire est retrouvée chez <5% des patients. L'objectif de la thèse est d'identifier de nouveaux gènes responsables pour l'HC et comprendre les mécanismes moléculaires de l'hypothyroïdie. Nous avons utilisé des techniques de séquençage à haut débit par une approche par séquençage de l'exome (whole exome sequencing, WES) dans des familles consanguines avec plusieurs membres atteintes d'HC. Nous avons identifié un nouveau gène, TUBB1 qui encode pour la beta-tubuline1. Les patients mutés ont une DT et des anomalies du volume et de la fonction plaquettaires. Par le panel des gènes HypothySeq NGS développé au sein de notre équipe, nous avons pu élargir le phénotype thyroïdien connu jusqu'à présent pour les gènes impliqués dans l'hormonosynthèse thyroïdienne, TPO et NIS. Nous avons identifié une nouvelle mutation dans un gène récemment publié, appelé TANGO2 et avons étudié le mécanisme responsable pour l'hypothyroïdie chez les patients avec mutations bi alléliques de TANGO2. Au total, ce travail vise à élargir les connaissances actuelles sur l'origine moléculaire et les mécanismes responsables pour l'hypothyroïdie, et par conséquence, ouvrir des nouvelles perspectives sur la compréhension de la fonction thyroïdienne et le développement des nouvelles thérapies.