Protéine prion cellulaire, Signalisation, Maladies neurodégénératives, Protéines amyloïdes, Métabolisme, Inflammation

La protéine prion cellulaire PrPC est une protéine ubiquitaire membranaire majoritairement exprimée dans les neurones, principalement connue pour son implication dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (ou maladies à prions). Ces pathologies sont caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux central d'une protéine neurotoxique anormalement conformée, la protéine prion scrapie PrPSc. Il est établi que la toxicité de la PrPSc est restreinte aux neurones et dépend de l'expression de la PrPC. La neurodégénérescence observée dans ces pathologies résulte d'une corruption de la/des fonction(s) de la PrPC. Identifier les fonctions de la PrPC est donc essentiel pour appréhender les événements conduisant à la neurodégénérescence dans les maladies à prions. Mes travaux de thèse identifient deux grandes fonctions cellulaires régulées par la PrPC :-le métabolisme du glucose. En contrôlant l'expression et l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4) ainsi que de la pyruvate déshydrogénase (PDH), la PrPC favorise la dégradation oxydative du glucose. L'absence de PrPC induit une conversion métabolique des cellules vers la ß-oxydation des acides gras, ce qui provoque l'établissement de conditions de stress oxydant. Cette étude révèle un rôle régulateur de la PrPC dans le métabolisme énergétique et la protection contre le stress oxydant via un contrôle de la balance dégradation oxydative du glucose vs. ß-oxydation des acides gras. Une perturbation de cette fonction métabolique de la PrPC par la PrPSc semble contribuer à la neurodégénérescence dans les souris infectées par les prions.- la protection cellulaire vis-à-vis du stress inflammatoire TNFalpha. Via son couplage à la 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) et à la métalloprotéase TACE (ADAM17), la PrPC régule la quantité de récepteurs au TNFalpha (TNFR) présents à la surface cellulaire, ce qui règle la sensibilité des cellules vis-à-vis du TNFalpha. Concernant l'infection à prions, nous montrons que la dérégulation de l'axe PrPC/PDK1/TACE par la PrPSc réduit le clivage de la protéine précurseur des amyloïdes (APP) par TACE à l'origine de l'accumulation des peptides neurotoxiques Aß40/42 dans les neurones infectés par les prions. Les peptides Aß40/42 générés sont majoritairement sous forme monomérique, mais des formes trimériques et tétramériques sont également détectées. Ces peptides Aß40/42 produits par les cellules infectées ne modifient ni la réplication, ni l'infectiosité des prions. Cependant, ces peptides Aß40/42 sont capables de se déposer dans le cerveau des souris infectées uniquement si un "seed" d'Aß trimérique est co-transmis avec la PrPSc. Le dépôt des peptides Aß dans un contexte infection à prions est à l'origine d'une pathologie mixte PrPSc/Aß, qui corrèle avec la mort anticipée des souris infectées. Enfin, mes travaux de thèse montrent qu'une déviation de l'axe PrPC/PDK1/TACE est associée à d'autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (PD) ou la Sclérose Latérale Amyotrophique (ALS). A l'instar de la PrPSc et d'Aß, les fibrilles d'alpha-synucléine (PD) ou de superoxyde dismutase 1 mutante (SOD1G93A)(ALS) interagissent avec la PrPC et dévient l'axe PrPC/PDK1/TACE provoquant l'accumulation de TNFR à la membrane plasmique, à l'origine de l'hypersensibilité des neurones au TNFalpha. Ces travaux supportent l'idée que (i) la PrPC est un senseur/récepteur pour un ensemble de protéines amyloïdes, que (ii) la déviation de l'axe PrPC/PDK1/TACE/TNFR est un évènement de neurodégénérescence commun à un ensemble de maladies neurodégénératives, qui (iii) vulnérabilise les neurones au TNFalpha.