Rôles de l'axe hepcidine-fer dans l'immunité innée au travers de deux contextes pathologiques : l'hémochromatose héréditaire et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Roles of hepcidin-iron axis on innate immunity in two pathological contexts : the hereditary hemochromatosis and the inflammatory bowel diseases
par Cyril RENASSIA sous la direction de Carole PEYSSONNAUX
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le vendredi 26 juin 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Fer dans l'organisme
  • Hémochromatoses
  • Hepcidine
  • Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
  • Résistance aux maladies

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Mots clés
Hepcidine, Fer, Hémochromatose, Neutrophile, MICI, Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, Colite, Immunité innée
Resumé
Le fer est essentiel à toute forme de vie, comme co-facteur dans des processus biologiques majeurs tels que le transport d'oxygène, la fonction mitochondriale, la prolifération cellulaire et la réplication de l'ADN. Le régulateur clé de l'homéostasie du fer est l'hepcidine qui agit comme un répresseur de l'export cellulaire du fer. L'hémochromatose Héréditaire est l'anomalie génétique la plus fréquente en Occident touchant de 1/200 à 1/2000 personnes en France suivant la géolocalisation. Les mutations génétiques retrouvées dans cette pathologie affectent la voie de production de l'hepcidine. On observe dans plus de 90% des cas une mutation du régulateur HFE entrainant sa perte de fonction résultant en une absorption incontrôlée du fer. Ce fer se dépose dans de nombreux organes induisant des dommages tissulaires et cellulaires. Cependant, si l'effet de la surcharge en fer a pu être mis en évidence comme néfaste sur la fonction du système immunitaire inné, et particulièrement les neutrophiles, rien n'est à ce jour connu quant à l'état des neutrophiles dans l'Hémochromatose Héréditaire. A travers ce travail de thèse, nous proposons une caractérisation de l'homéostasie du fer du neutrophile, et réalisons une comparaison de leur capacités à défendre l'hôte dans deux contextes de surcharge en fer : une surcharge en fer génétiquement induite par l'absence d'hepcidine et une surcharge en fer expérimentalement induite par augmentation de l'apport en fer alimentaire. Ces deux contextes diffèrent par l'absence ou la présence de l'hepcidine. Nous mettons en évidence que l'absence d'hepcidine protège le neutrophile d'une accumulation de fer intracellulaire et des dysfonctions qu'elle entraine. De plus, nous avons identifié une augmentation de l'activité des neutrophiles issus de notre modèle murin d'Hémochromatose Héréditaire et issus de patients atteints d'Hémochromatose Héréditaire mutés HFE. De part l'identification initiale de l'hepcidine comme peptide antimicrobien, j'ai investigué dans une seconde partie de ma thèse sa participation au développement des Maladie Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICIs) à travers son rôle sur l'homéostasie du fer locale et son action sur le système immunitaire. Nous mettons en évidence que la régulation du fer local, en particulier par l'hepcidine exprimée par les cellules dendritiques, impacte la régénération tissulaire en agissant sur la séquestration du fer des phagocytes et en modifiant le microbiote intestinal dans différents modèles de colites. De plus, l'hepcidine est fortement exprimée par l'épithélium intestinal dans des phases aigües de colite. Nous tentons donc de comprendre son rôle dans la réponse aux bactéries de type E. coli adhérentes tels que C. rodentium. Nous mettons en évidence que si l'hepcidine ne semble pas agir comme bactéricide direct, elle participe à la régulation de l'immunité mucosale dans les MICIs.