Insulino-résistance, Perméabilité intestinale, Inflammation, Fonction anti-microbienne, Prolifération, Cellules de Paneth, Cellules souches intestinales

La muqueuse intestinale forme une barrière sélective, qui assure le transport transcellulaire efficace des nutriments tout en excluant rigoureusement le flux paracellulaire de produits bactériens immunostimulants à travers l'épithélium. Au cours du syndrome métabolique, notamment associé au développement d'une insulino-résistance périphérique, l'altération de la perméabilité intestinale est responsable de la translocation d'endotoxines bactériennes dans la circulation systémique, participant ainsi à l'inflammation de bas grade caractéristique de ces pathologies métaboliques. Alors que les mécanismes impliqués dans la perte de l'intégrité intestinale accompagnant le syndrome métabolique sont longtemps restés mal compris, l'hyperglycémie a récemment été considérée comme un candidat de choix. Thaiss et al ont en effet proposé que le transport via GLUT2 et le métabolisme intracellulaire du glucose entraînait dans l'épithélium intestinal une reprogrammation transcriptionnelle interférant avec sa fonction barrière et favorisait la susceptibilité aux infections entériques. L'hyperglycémie étant étroitement associée à la perte d'action de l'insuline, nous avons émis l'hypothèse qu'au-delà de l'hyperglycémie, une signalisation insulinique intestinale défectueuse pourrait constituer un nouvel acteur dans l'altération de l'intégrité intestinale observée au cours du syndrome métabolique. Pour adresser ce point, nous avons alors développé deux modèles murins de résistance à l'insuline : (i) un modèle d'insulino-résistance globale non obèse, par traitement avec un antagoniste du récepteur de l'insuline (S961), (ii) un modèle d'insulino-résistance spécifiquement intestinale sans hyperglycémie concomitante, suite à la délétion inductible du récepteur de l'insuline dans l'épithélium intestinal (IRKOGUT). De façon intéressante, l'absence de signalisation insulinique dans l'intestin entraîne une détérioration significative de la défense antimicrobienne par les cellules Paneth et l'apparition concomitante d'une dysbiose caractérisée par des proportions accrues de Protéobactéries pro-inflammatoires. En conséquence, ce défaut de signalisation s'accompagne d'une augmentation de la susceptibilité à l'infection par des entéro-pathogènes et du contenu fécal en lipocaline 2, un marqueur de l'inflammation intestinale. Par ailleurs, l'analyse des souris IRKOGUT montre que l'insuline contrôle la capacité de renouvellement épithélial, une autre fonction essentielle à l'intégrité intestinale. L'altération de la croissance ex-vivo d'organoides intestinaux et coliques issus de souris IRKOGUT suggère ainsi un défaut de prolifération des cellules souches. En accord avec ces données, la perte de signalisation insulinique dans l'intestin augmente la susceptibilité à la colite aiguë induite par un traitement au DSS, associée à des défauts majeurs de la ré-épithélialisation. L'ensemble de nos données révèle donc que l'insuline est un acteur nouveau de l'intégrité intestinale en contrôlant dans l'épithélium deux composants essentiels de cette barrière : (i) la fonction bactéricide des cellules de Paneth et (ii) les capacités de survie et de prolifération des cellules souches.