| Resumé |
Les adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes développées aux dépends de l'hypophyse. Elles sont fréquentes (5% de la population). Leur phénotype varie selon : - l'agressivité tumorale, c'est-à-dire la taille, la vitesse de croissance, l'invasion et la compression des structures adjacentes - la sécrétion hormonale, c'est-à-dire le type de sécrétion (prolactine, hormone croissance, corticotropine, thyréostimuline), et son intensité. La classification actuelle de ces tumeurs repose essentiellement sur l'histologie (classification de l'organisation mondiale de la santé (OMS) 2017). Cette classification s'appuie sur le profil d'expression de facteurs de transcription spécifiques de chaque lignage ante-hypophysaire : lignage PIT1 (adénomes lacto- somato- et thyréotropes), lignage TPIT (adénomes corticotropes) et lignage SF1 (adénomes gonadotropes). Cette classification reflète mal l'agressivité tumorale. L'objectif essentiel de cette thèse était de fournir la première classification génomique des adénomes hypophysaires. Pour cela, une caractérisation clinique, histologique et génomique de 134 PitNETs de tous les sous-types a été effectué, combinant mutations (séquençage d'exome), transcriptome (séquençage des ARNm), miRnome (séquençage des microARN), anomalies chromosomiques (puces SNP) et méthylome de l'ADN (puces méthylome). Une analyse indépendante de chaque omique a été effectuée puis une analyse intégrée combinée. L'analyse des profils chromosomiques ont décrit trois groupes : profil avec perte étendue sur le génome, profil avec peu d'altérations et profil avec des gains étendus sur le génome. Ces altérations étaient liées au type sécrétoire (moins d'anomalies dans les tumeurs gonadotropes), mais indépendantes de l'agressivité. L'analyse épigénétique (miRnome et méthylome ) discriminait nettement le lignage PIT1 des autres lignages, avec principalement un profil d'hypométhylation globale du génome, et un profil miRNA spécifique. L'hypométhylation était corrélée à l'instabilité chromosomique et à la surexpression d'éléments transposables. L'analyse transcriptome a retrouvé en classification non supervisée six groupes, associés au sous-type histologique et à la sécrétion. On retrouvait globalement les même conclusions que l'OMS, avec des précisions supplémentaires : - le type « null-cell » était fusionné avec les gonadotropes - les corticotropes silencieux formaient un groupe différent des corticotropes sécrétants, en rapport avec une transdifférenciation gonadique. - au sein des adénomes corticotropes sécrétants, les mutés USP8 formaient un sous-groupe à part. - les thyréotropes et les plurihormonaux-Pit1 étaient classés ensemble, avec la plupart des somatotropes à granules éparses. - les adénomes mixtes GH-PRL étaient dans le même groupe que les adénomes somatotropes, et distincts des adénomes lactotropes. Au sein des adénomes somatotropes, les mutés GNAS formaient un sous-groupe à part. Dans le cadre d'une analyse intégrée combinant toutes ces approches d'omics, les adénomes hypophysaires ont été projetés dans une représentation multidimensionnelle. Dans cette représentation moléculaire non supervisée, la classification reprenant les 6 groupes du transcriptome et le statut mutationnel GNAS et USP8 forme des groupes plus homogènes et mieux séparés que la classification histologique OMS 2017. Sur le plan clinique, l'agressivité des tumeurs apparaissait comme un déterminant moins fort de la classification moléculaire que le lignage hypophysaire. Au sein des adénomes corticotropes, les adénomes avec sécrétion franche et sans mutation USP8 formaient un sous-groupe plus agressif tant cliniquement qu'en terme de transcriptome (signature de prolifération). Cette thèse dévoile des aspects nouveaux de la biologie des adénomes hypophysaires.Ces données importantes devraient ouvrir la voie à de nouveaux axes de recherches. |