Card9

Introduction. L'athérosclérose est une maladie immuno-inflammatoire chronique de la paroi des artères de gros et moyen calibres, responsable des pathologies cardiovasculaires ischémiques. Les macrophages jouent un rôle majeur dans l'initiation, la progression et les complications de l'athérosclérose. Cependant, les voies de signalisation qui régulent leurs fonctions sont imparfaitement connues. Card9 (Caspase recruitment domain-containing protein 9) est une protéine adaptatrice jouant un rôle important dans la signalisation en aval des récepteurs de l'immunité innée comme les TLRs ou les Dectines. Objectifs. Nous avons émis l'hypothèse que l'activation de Card9 joue un rôle déterminant dans les réponses athérogènes des macrophages. Méthodes et Résultats. La déficience globale en Card9 chez les souris Apoe-/- induit une accélération du développement de l'athérosclérose au niveau du sinus aortique et un phénotype lésionnel plus inflammatoire. Les souris Ldlr-/- reconstituées avec une moelle osseuse déficiente en Card9 (Card9-/-) ont également des lésions d'athérosclérose plus sévère au niveau du sinus aortique et au niveau de l'aorte thoraco-abdominale par rapport aux souris chimères contrôle Card9+/+. La déficience hématopoïétique en Card9 induit un phénotype lésionnel plus inflammatoire et une diminution des réponses lymphocytaires de type Th1 et Th17. L'accélération de l'athérosclérose est maintenue chez les souris Apoe-/-Rag2-/-Card9-/- par rapport aux souris Apoe-/-Rag2-/-Card9+/+ suggérant que l'immunité adaptative n'est pas impliquée dans les effets pro-athérogènes de la déficience en Card9. D'un point de vue mécanistique, nous avons montré in vitro que les macrophages déficients en Card9 sont caractérisés par une surcharge cytosolique de lipides oxydés, une sensibilité accrue à la mort cellulaire et une altération du flux autophagique. Le traitement par la Rapamycine rétablit le flux autophagique et la survie des macrophages in vitro et abolit les effets pro-athérogènes de la déficience en Card9 in vivo. La Metformine, un autre activateur de l'autophagie, supprime également les effets pro-athérogènes de la déficience en Card9 in vivo. Enfin, nous avons montré que CARD9 est exprimé dans les lésions athérosclérotiques humaines, principalement dans les plaques avancées au sein des zones riches en lipides près du noyau nécrotique. Conclusion. Nous avons montré que Card9 est une voie de signalisation anti-athérogène majeure. La déficience en Card9 altère le flux autophagique dans les macrophages conduisant à une surcharge lipidique intra-cytoplasmique et à une sensibilité accrue à la mort cellulaire. Ces effets néfastes sont prévenus par la Rapamycine et la Metformine.