Physiopathologie de la ventilation après modulation génétique et pharmacologique du système cholinergique : mise en place d'un modèle d'analyse de la ventilation par système de pléthysmographie double chambre
Pathophysiology of breathing following genetic and pharmacologic modulation of cholinergic system : development of an airflow analysis model by double chamber plethysmography
par Aurélie NERVO sous la direction de Eric KREJCI et de Florian NACHON
Thèse de doctorat en Neurosciences
ED 158 Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Friday 21 December 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Physiopathologie
  • Pléthysmographie
  • Système cholinergique

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Mots clés
Acétylcholinestérase, Butyrylcholinestérase, Organophosphorés, Respiration, Souris, Eucalyptol
Resumé
Les intoxications produites par les inhibiteurs de cholinestérases (IChE) comme les composés organophosphorés (OP) ou les carbamates peuvent être létales. Bien que ces intoxications affectent de nombreuses fonctions physiologiques, la mort est généralement provoquée par hypoxie pouvant provoquer des arrêts respiratoires. Prévenir les altérations de la respiration est donc la priorité thérapeutique. Les insuffisances respiratoires ont été décrites comme provenant de l'inhibition des ChE du système nerveux central (SNC), ce qui perturbe les synapses cholinergiques des centres respiratoires. Cependant, certaines données suggèrent la contribution des ChE périphériques dans ces processus d'altération de la ventilation. Nous avons donc tenté d'établir le rôle de l'inhibition des ChE centrales et périphériques dans les modifications de la respiration induites par les IChE. Grâce à l'utilisation d'un système de pléthysmographie double chambre qui mesure de nombreux paramètres de la ventilation avant et pendant les intoxications, nous avons montré que, dans la plupart des intoxications, le développement de longues pauses post inspiratoires (EIP) était une cause majeure de la dépression de la respiration. La comparaison des effets d'IChE (le paraoxon et la physostigmine) qui passent la barrière hémato-encéphalique et ceux qui ne la passent pas (pyridostigmine), nous a permis de conforter le schéma classique selon lequel l'inhibition des ChE centrales joue un rôle important dans les altérations de la respiration. Néanmoins, l'analyse des effets des IChE chez des souris pour lesquelles l'AChE a été sélectivement supprimée soit des synapses cholinergiques du SNC (souris PRiMA KO), soit de la jonction neuromusculaire (JNM) (souris Colq KO et AChE1iRR) indique que l'inhibition des ChE périphériques joue un rôle majeur dans les altérations de la ventilation et dans l'apparition des EIP. Nous faisons l'hypothèse que l'inhibition de ces ChE est corrélée à un débordement de l'acétylcholine (ACh) de la JNM à l'origine d'un afflux d'ACh qui atteint les récepteurs périphériques de l'ACh. Nous suggérons que ces récepteurs correspondent à ceux identifiés dans les voies afférentes responsables de l'activation de réflexes tels que les EIP dans des conditions physiologiques ou lors d'inhalation de molécules irritantes. En effet, l'eucalyptol, une molécule qui agit sur les récepteurs des neurones sensoriels et connue pour diminuer les EIP provoquées par les molécules irritantes, diminue aussi de manière significative les EIP produites par les IChE. Physiologiquement, la fixation aux récepteurs des neuronnes des voies afférentes de l'ACh libérée à la JNM est empêchée par deux types de ChE, celles de la JNM d'une part, et celles du sang et des tissus périphériques d'autre part. Les EIP apparaissent lorsque les deux systèmes sont bloqués par les IChE. Pour cette raison, l'apport de ChE exogènes pourrait être administré comme traitement thérapeutique de l'intoxication aux IChE, non pas comme simple épurateur des IChE, mais en vue de l'élimination de l'excès d'ACh neuronale qui pourrait atteindre des récepteurs non synaptiques normalement activés par l'ACh non neuronale.