Développement, Cellule de Schwann, Oxystérols, Myélinisation, Cholesterol, Lipides

Les LXR (Liver X Receptor) ' et ß sont des récepteurs nucléaires activés par la liaison à certains dérivés oxydés du cholestérol (oxystérols) comme le 25-hydroxy-cholestérol, entre autres. Les LXR sont connus pour intervenir dans de nombreux processus biologiques tels que le métabolisme des lipides, l'homéostasie du cholestérol ou l'inflammation. Ils exercent leurs influences dans tous les organes du corps, y compris le sytème nerveux, central et périphérique. Mon laboratoire d'accueil étudie depuis des années l'implication de ces récepteurs dans la physiologie des cellules gliales et la myélinisation au moyen d'un mutant murin dénué de l'expression des deux isoformes du récepteur aux oxystérols (LXRdKO). L'équipe a ainsi montré un défaut de myélinisation du nerf sciatique en l'absence des LXR, suggérant leur importance dans ce processus. Le développement et la mise en place de la gaine de myéline est un processus complexe qui repose sur un dialogue moléculaire étroit entre l'axone et la cellule de Schwann, cellule gliale myélinisante du système nerveux périphérique. Afin de mieux comprendre l'implication du LXRß dans la physiologie de cette cellule, nous avons crée un mutant murin au sein duquel le LXRß est spécifiquement invalidé dans les précurseurs de cellules de Schwann (LXRß ScKO). Ce mutant fut obtenu en croisant des animaux dont l'allèle du gène de LXRß est floxé avec des souris exprimant l'enzyme de recombinaison génétique Cre sous la dépendance du promoteur Dhh (Desert Hedghog), spécifiquement exprimé par les précurseurs des cellules de Schwann pendant le développement embryonnaire à E12,5 (jour embryonnaire 12,5). De façon tout à fait intéressante, nous avons montré une absence quasi totale de cellules de Schwann dans les nerfs sciatiques des nouveau-nés mutants portant la délétion homozygote de LXRß. Cette absence est accompagnée d'un profond remaniement de l'architecture cellulaire du nerf. Dénué de cellules myélinisantes, le nerf en développement a laissé la place pendant aux cellules périneuriales qui colonisèrent l'espace endoneurial et créèrent des fascicules nerveux constitués d'agrégats d'axones aux diamètres considérablement augmentés. Afin d'étudier quand l'ablation du LXRß dans les précurseurs Schwannien menait à la disparition de la population dans les nerfs périphériques, nous avons mis au point au laboratoire la culture primaire d'explants de ganglions spinaux (DRG) qui récapitule la majorité des évènements embryonnaires nécessaires la myélinisation. Nous avons ainsi déterminé que les précurseurs Schwanniens mourraient entre 5 et 7 jours de culture ex vivo, correspondant à un stade développemental au cours duquel les précurseurs Schwanniens se différencient en cellules de Schwann immatures. L'analyse de données disponibles issues d'études transcriptomiques de la moelle épinière pendant l'embryogenèse nous a permis de constater l'importance de la régulation de l'homéostasie du cholestérol lors de la transition des cellules de Schwann du stade précurseur au stade immature. En effet, alors que l'expression des gènes de la myéline est stimulée, toute comme le gène codant pour la 25-hydroxylase, impliqué dans la synthèse du 25-hydroxy-cholestérol, celui codant pour ABCA1, impliqué dans l'efflux de cholestérol, est lui, réprimé. On peut donc supposer que chez les animaux LXRß-SCP KO, les précurseurs Schwanniens ne peuvent maintenir une forte expression des gènes de la myéline et interrompent leur programme de différenciation vers le stade immature. Ils meurent, incapables de contrôler la concentration en cholestérol nécessaire à la mise en place de la gaine de myéline. L'ensemble de ces résultats est présenté dans le manuscrit, accompagné d'une discussion traitant des futures lignes de recherche inspirées par ces données.