Novel implications of β-catenin in melanocyte homeostasis and melanomagenesis
par Conde Perez Alejandro sous la direction de Larue Lionel
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Tuesday 01 July 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Bêta-caténine
  • Home¿ostasie
  • Mélanocytes

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Mots clés
Biologie cellulaire et moléculaire
Resumé
L'homéostasie des mélanocytes est d'une importance primordiale dans la prévention de la transformation maligne. Les mélanocytes transformés conduisent souvent à un type particulièrement agressif de cancer de la peau, le mélanome, qui est souvent réfractaire au traitement. Plusieurs processus clés impliquant MAPK, PI3K, et les cascades de signalisation WNT, ont été identifiés comme indispensables pour la transition des mélanocytes cellules de mélanome. L'objectif de cette thèse était de décrire le rôle de la signalisation WNT/β-caténine dans la régulation de l'équilibre homéostatique dans la mélanogénèse et sa fonction tout aussi importante dans melanomagénèse. Nous avons identifié un rôle inconnu de la β-caténine dans la production de mélanine. Nous avons démontré que l'activation de la β- caténine avait un impact sur les niveaux d'expression de gènes mélanosomaux clés et que. De plus, nous avons observé que cela n'avait pas simplement un effet sur la production des mélanosomes, mais aussi sur leur migration intracellulaire. Par ailleurs, nous avons été en mesure d'associer cette production dysfonctionnelle avec un phénotype de l'hypopigmentation, observée chez les souris transgéniques qui contiennent de la β-caténine transcriptionnellement active. L'ensemble de ces résultats replacerait ainsi la β-caténine au centre de l'homéostasie mélanocytaire. Enfin, nous avons évalué la conséquence de la perturbation de la signalisation PI3K, par l'intermédiaire de la perte de suppresseur de tumeur PTEN, et par l'activation concomitante de NRAS, l'effecteur des MAPK. Nos résultats démontrent de façon concluante que les mutations NRAS et la perte de PTEN, dans les mélanocytes, peuvent effectivement induire et maintenir la formation de mélanomes. Nous avons également démontré que ce processus est modulé par une boucle de rétro-contrôle positif impliquant la translocation de la membrane des complexes β-catenin/Caveolin-1 et la répression de microARN. Cette partie du travail peut fournir plus de détails sur la complexité de la régulation de la transcription par la β-caténine et que celle-ci ne régule pas seulement l'expression des gènes mais aussi celle ce microARN, au moins dans le mélanome.