Analyse de la morphologie des sillons corticaux et de l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer : étude couplée en IRM, TEP-PiB et TEP-DPA
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par Lorraine HAMELIN sous la direction de Marie SARAZIN et de Michel BOTTLAENDER
Thèse de doctorat en Neurosciences
ED 158 Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Wednesday 04 July 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Imagerie par résonance magnétique
  • Morphologie (biologie)
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Mots clés
Neurosciences
Resumé
La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence dégénérative. Elle est ¿définie par l'accumulation anormale des protéines Tau et myloïdes, constituant des plaques¿ amyloïdes. Alors que l'atteinte neuro-pathologique de la MA est stéréotypée chez les malades, son ¿expression clinique et son pronostic sont hétérogènes. Les facteurs modulant l'expression de la ¿maladie sont actuellement peu connus.¿ Dans ce travail, nous avons analysé deux facteurs modulateurs de l'expression de la ¿maladie : l'âge et l'activation microgliale que nous avons étudié au sein d'une population de sujets¿ atteints de la MA (aux stades débutant et sévère) et de témoins, définis sur des critères¿ diagnostiques clinico-biologiques.¿Nous avons tout d'abord analysé l'effet de l'âge sur la modification de la morphologie des ¿sillons corticaux au cours de la MA. Nous avons mesuré l'ouverture des sillons corticaux ainsi que ¿le volume hippocampique sur l'IRM cérébrale de sujets MA jeunes (<65 ans), de sujets MA plus ¿âgés (>65 ans) ainsi que chez des sujets témoins appariés à l'âge. Dans un second temps, nous étudié ¿l'activation microgliale en quantifiant la fixation du ligand [18F]-DPA-14, grâce à la tomographie ¿par émission de positrons (TEP) au sein d'une population de sujets MA et de témoins suivis¿ cliniquement pendant deux ans. Finalement, nous avons mesuré et comparé l'évolution de¿ l'activation microgliale au cours du temps entre des sujets MA et des témoins, qui ont bénéficié de ¿la réalisation d'un second examen TEP. ¿Nos hypothèses étaient (1) que l'étude de la morphologie des sillons corticaux était plus ¿performante que la mesure du volume hippocamique pour distinguer les formes jeunes de MA des¿ formes du sujet âgé, (2) qu'en comparaison aux témoins, l'activation microgliale était plus¿ importante chez les sujets MA et qu'elle influait sur la progression clinique de la maladie, et (3)¿qu'il existait différents profils évolutifs d'activation microgliale.¿Nos résultats montrent (1) que la mesure de l'ouverture des sillons corticaux est un meilleur ¿marqueur diagnostique que la mesure du volume hippocampique dans le groupe de sujets MA jeune,¿ dès le stade débutant de la maladie. A l'inverse, elle entraîne un risque de diagnostic par excès chez ¿le patient de plus de 65 ans, où l'effet de l'âge se confond avec celui de la maladie ; (2) l'activité¿ microgliale est augmentée précocement au cours de la MA et est associée à une stabilité cognitive et fonctionnelle de la MA. Finalement, (3) qu'il existe différents profils d'activation microgliale¿ au cours du temps, avec des retentissements distincts sur la progression de la MA. ¿ Au total, ces travaux confirment l'hétérogéneité de la maladie d'Alzheimer. L'étude des¿effets de l'âge et de l'activation microgliale au sein d'une population atteinte d'une MA met en¿ évidence des sous-types de malades avec une expression et des trajectoires évolutives distinctes ; ¿les sujets jeunes présentent une expression corticale de la maladie plus étendue et les sujets avec¿ une faible activation de la microglie ont une dégradation fonctionnelle et cognitive plus sévère. ¿Ces facteurs de variabilité ouvrent des pistes de recherche clinique mais aussi¿ thérapeutiques. Ils pourraient être pris en compte dans les protocoles thérapeutiques ultérieurs. ¿