Clinical and molecular characterisation of the type I interferonopathies and approaches to therapy
Caractéristiques cliniques et moléculaires et approches thérapeutiques des interféronopathies de type I
par Marie-Louise FRÉMOND sous la direction de Yanick J. CROW
Thèse de doctorat en Génétique et biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 06 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Acides nucléiques
  • Aspect moléculaire
  • Interférons
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Mots clés
Interférons, Interféronopathies de type I, Sting, Savi, Copa, Inhibiteurs de JAK1
Resumé
Le concept d'interféronopathie de type I émerge en 2011 et fait référence à un ensemble de pathologies Mendéliennes caractérisées par une hyperactivation des interférons (IFN) de type I. Tous les gènes associés au syndrome d'Aicardi-Goutières (SAG), la première interféronopathie de type I décrite, sont impliqués dans la détection ou le métabolisme des acides nucléiques. Les autres protéines mutées associées aux interféronopathies de type I modifient toutes la voie de signalisation des acides nucléiques, de manière directe, indirecte ou encore non définie. Les IFN de type I se fixent à un récepteur unique et activent la Janus kinase 1 (JAK1) et la tyrosine kinase 2 conduisant à l'expression de gènes stimulés par les IFN (IFN-stimulated genes, ISGs) via la phosphorylation des facteurs de transcription STAT1 et STAT2. Notre équipe a développé des outils diagnostiques des interféronopathies de type I, comprenant la signature IFN, analyse combinée de l'expression de 6 ISGs, et, plus récemment, une méthode de détection de l'IFN alpha à l'aide de la technologie «single molecule array». Les mutations monogéniques associées jusqu'à présent aux interféronopathies de type I causent des phénotypes variables. Leurs points communs sont une morbidité et une mortalité importantes, notamment en raison de leur réponse faible aux immunomodulateurs classiques. Les mutations activatrices de TMEM173 codant pour STING (Stimulator of IFN genes) sont responsables d'une inflammation sévère, connue sous le nom de STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI), et caractérisée par une vascularite cutanée et une atteinte interstitielle pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire terminale. STING, une protéine du réticulum endoplasmique (RE), agit comme un adaptateur cytosolique de la détection de l'ADN, permettant la synthèse d'IFN de type I via la phosphorylation d'IRF3. Une cohorte internationale de 20 patients SAVI est décrite dans cette thèse soulignant l'hétérogénéité clinique de cette maladie. Nous avons également étudié le lien entre des mutations hétérozygotes de COPA et une activation de la voie des IFN de type I. COPA code pour la sous-unité alpha du complexe du coatomère I, impliqué dans le transport rétrograde entre le RE et le Golgi. Les mutations hétérozygotes de COPA sont à l'origine d'un phénotype proche du SAVI et entraînent une hausse du stress du RE et une réponse immunitaire de type Th17. Cependant, la physiopathologie de cette maladie reste peu connue. Nous avons étudié un groupe de 8 patients qui illustre l'hétérogénéité phénotypique de cette affection nouvellement décrite. Nous avons observé des similitudes entre l'histologie pulmonaire du syndrome COPA et du SAVI, ainsi qu'une signature IFN, des taux élevés d'IFN alpha dans le sérum et une phosphorylation de STAT1 dans les lymphocytes des patients. Dans un modèle cellulaire, la coexpression de COPA muté et de STING sauvage entraîne la phosphorylation d'IRF3 et à une induction d'ISGs, suggérant que les mutations de COPA conduisent à une activation dépendante de STING de la voie des IFN de type I. Nous avons mené avec succès le premier essai clinique d'un inhibiteur de JAK1, le ruxolitinib, dans le contexte du SAVI. L'amélioration clinique remarquable a été confirmée in vitro et ex vivo. La gravité de la maladie nous a également poussé à chercher des alternatives thérapeutiques pour contrôler la voie des IFN de type I. Nous avons montré que l'inhibition d'IKK bloquait efficacement la production et la signalisation des IFN de type I dans les cellules de patients STING in vitro. Devant les résultats prometteurs de l'inhibition de JAK1 dans le SAVI, nous avons ensuite testé le ruxolitinib dans le cadre d'autres interféronopathies de type I monogéniques (COPA, TREX1) mais aussi chez une enfant ayant une dermatomyosite sévère, une maladie pour laquelle le rôle pathogénique de l'IFN de type I a été suggéré.