Mots clés |
Cellules apoptotiques, PtdSer, ACK1, BRK, Lupus érythémateux disséminé, Efferocytose |
Resumé |
Le Lupus Erythemateux disséminé (LED) est un ensemble de maladies auto-immunes caractérisées par la présence d'anticorps anti-nucléaires. La pathogenèse du lupus est inconnue à ce jour et les mécanismes de la maladie pourraient être multiples. Dans ce travail nous reportons l'identification de variants autosomaux récessifs, pertes de function, dans le domaine kinase de ACK1 et BRK respectivement, chez des patients atteints de LED de 2 familles non apparentées. Utilisant des macrophages dérivés d'iPSCs similaires aux macrophages résidents exprimant TIM4, nous montrons que la forme sauvage de ACK1 et BRK n'est pas requise pour la phagocytose de bactéries et de champignons, mais est nécessaire pour une efferocytose efficace, incluant la phagocytose mediée par l'actin de cellules apoptotiques par des macrophages humains et l'expression précoce de gène anti-inflammatoire induit par STAT3 et AKT et déclenché par l'exposition à des cellules apoptotiques. Ces résultats indiquent que l'activité kinase de ACK1 et BRK sont nécessaires pour la clearance immunologiquement silencieuse des cellules apoptotiques par les macrophages. Enfin ces données définissent un sous-groupe de patients atteints de LED avec un déficit génétique d'efferocytose qui pourrait bénéficier de thérapie ciblée dans le future. |