Ethnopharmacologie, Pharmacomodulation, Benzofurane, P2x7, Réseaux moléculaires, Heme-Binding affinity, Arf1

Ces travaux, divisés en deux parties, décrivent la recherche de composés bioactifs à partir de médecines traditionnelles, des enquêtes ethnobotaniques aux modifications structurales de métabolites dans le but d'accroître leurs activités. Dans un premier temps, 18 plantes médicinales utilisées par la communauté Taira d'Atacama (Calama, Chili) ont été sélectionnées et extraites. Les activités antibactérienne, anti-parasitaire, antioxydante, anti-inflammatoire et antiproliférative ont été évaluées. Une démarche bioguidée a ensuite été appliquée et a conduit à l'isolement, à partir des extraits les plus actifs, du benzofurane (+)-conocarpane de Krameria lappacea, possédant une CMI comprise entre 0,5 et 2 µg/mL vis-à-vis de bactéries Gram positif aérobies et anaérobies facultatives, et de l'acide mulinique d'Azorella atacamensis, inhibant la croissance de la souche de Plasmodium falciparum 3d7 avec une CI50 de 0.11 µg/mL. Le récepteur P2X7 est impliqué dans plusieurs pathologies inflammatoires. Les extraits d'espèces européennes traditionnellement indiquées contre l'inflammation ont été testés in vitro sur des macrophages stimulés par LPS. Des extraits de différentes Scrophularia ont montré, à des concentrations de 0,1 à 1 µg/mL, un effet antagoniste de 70 à 90% sur P2X7. L'analyse des données UPLC-MS a permis d'identifier les glycosides d'iridoïdes harpagoside et harpagide comme principaux responsables de l'activité constatée. En outre, une comparaison de la composition et des activités biologiques des fruits de Pistacia lentiscus de Grèce et d'Algérie mûrs et avant maturité a été effectuée. La déréplication par réseaux moléculaires a été couplée aux évaluations anti-oxydante, anti-inflammatoire et d'inhibition de la tyrosinase. Les esters d'acide gallique ont pu être définis comme des marqueurs des extraits méthanoliques, positivement corrélés au degré de maturité des fruits ainsi qu'aux activités biologiques. La seconde partie a été consacrée à la pharmacomodulation par hémisynthèse de méthoxyflavones et de lactones sesquiterpéniques en vue d'accroître leurs activités initiales cytotoxiques et anti-plasmodiales. L'artémétine et la 3'-O-méthyleupatorine ont été isolées par approche chimiotaxonomique de Pentzia monodiana (Asteraceae). Elles ont démontré une activité anti-plasmodiale in vitro modérée ainsi qu'une forte affinité pour l'hème, bloquant ainsi la formation d'hémozoïne. Ensuite, par isolement, synthèse et hémisynthèse, une chimiothèque de 33 flavones a été bâtie puis évaluée face aux même cibles. Le dérivé le plus prometteur, le pentaméthoxyquercétol, a inhibé la croissance des souches 3d7 and W2 de P. falciparum avec des CI50 respectives de 3,9 et 9,5 µM et réduit la formation d'hémozoïne de 42 %. Le kétopélénolide B obtenu de la même espèce végétale est une lactone sesquiterpène structuralement proche de l'agent cytotoxique bréfeldine A. Ce dernier, en bloquant l'interaction protéine-protéine Arf1-Big1Sec7, essentielle à la progression tumorale et à la formation de vésicules, inhibe la croissance de lignées cancéreuses agressives. Parmi les 13 dérivés du kétopélénolide B hémisynthétisés, le 3-éthoxyimin-kétopélénolide B a démontré une activité inhibitrice du système Arf1-Big1Sec7 de 32 % à une concentration de 50µM supérieure à celle du produit naturel de départ (12 %) et proche de celle de la bréfeldine A. Les évaluations anti-prolifératives in vitro de toute la chimiothèque vis-à-vis de plusieurs lignées de cellules cancéreuses est en cours.