Identification of two new genes causative of monogenic intestinal disorders
Identification de deux nouveaux gènes responsables de maladies intestinales monogéniques
par Rémi DUCLAUX-LORAS sous la direction de Frank RUEMMELE
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 19 October 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Intestins -- Maladies
  • Maladies monogéniques
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Mots clés
Maladies intestinales monogéniques, Diarrhée chronique congénitale, Inflammation intestinale précoce, Unc45a, Ipo8
Resumé
L'équipe de recherche, au sein de laquelle je réalise ma thèse, s'attache à disséquer les maladies génétiques mendéliennes responsables de pathologies intestinales sévères. L'étude de ces maladies présente deux objectifs. D'une part, étudier au plan moléculaire les mécanismes constituants la barrière intestinale. D'autre part, proposer de nouveaux diagnostics aux patients mais également évaluer de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, j'ai participé dans un premier temps à l'étude de données obtenues par séquençage de gênes cibles (Targeted Next Generation Sequencing) au sein d'une cohorte de patients présentant une inflammation intestinale à début précoce (avant 6 ans), afin de rechercher les maladies intestinales monogéniques déjà décrites dans la littérature. En cas de résultat négatif nous réalisions une analyse d'exome (Whole Exome Sequencing) afin d'identifier de nouveaux gênes candidats. La suite de mon travail a consisté à valider au plan fonctionnel la pathogénie des mutations retrouvées dans deux nouveaux gênes. Ainsi, j'ai étudié le mécanisme physiopathologique d'une mutation faux-sens, homozygote sur le gène UNC45A, chez une patiente présentant une diarrhée congénitale sévère néonatale. Puis j'ai validé les conséquences fonctionnelles d'une mutation responsable d'un codon stop précoce sur le gène IPO8. Cette mutation a été retrouvé à l'état homozygote chez un frère et une sœur qui présentaient une inflammation intestinale précoce associées à des symptômes évocateurs d'un syndrome de Loeys-Dietz. Du fait du rôle décrit d'IPO8 dans le transport nucléaire de Smad3, notre objectif a été de mettre en évidence un dysfonctionnement de la voie du TGFbéta chez nos patients.