Rôles et fonctions de Vasorine, protéine osseuse, rénale et vasculaire : étude in vivo dans la formation osseuse et l'homéostasie phosphocalcique
Roles and functions of vasorin, bone, kidney and vascular protein : in vivo study in bone formation and phosphocalcic homeostasis
par Anne-Laure BONNET sous la direction de Gaël ROCHEFORT
Thèse de doctorat en Développement
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 23 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Homéostasie
  • Ostéoclastes
  • Protéines -- Analyse

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Mots clés
Slitl2, Formation osseuse, Developpement, Biomarqueur, Ostéoclaste, Syndrome nephrotique
Resumé
La Vasorine (Vasn) est une protéine transmembranaire de type I initialement étudiée dans le contexte du développement. Vasn a été également mise en évidence chez la souris adulte où elle est fortement exprimée dans les gros vaisseaux, les os et les reins mais le rôle de Vasn est aujourd'hui inconnu. De nombreuses pathologies osseuses, rénales et vasculaires restent encore inexpliquées, et bien qu'à ce jour aucun variant de Vasn n'ait été associé à une pathologie humaine, il est nécessaire d'identifier des marqueurs précoces de ces pathologies ainsi que les voies moléculaires/protéines défaillantes. L'objectif de ce travail est de comprendre les principaux rôles et fonctions de Vasn à travers plusieurs modèles animaux ; les souris Vasn knock-out (KO) constitutives et les souris Vasn KO inductibles (Cassette Cre-Lox inductible). Les analyses ont montré que les souris Vasn KO développent un phénotype non viable, entrainant un décès précoce autour de 24 jours post-natal. Ces souris sont de petite taille, atteintes d'un syndrome néphrotique sévère s'installant à J14 et ont une microarchitecture osseuse anormale par rapport aux souris Wild-type (WT). Des anomalies majeures rénales ont été observées, notamment au sein des podocytes glomérulaires, avec la perte de leurs pédicelles et une absence de diaphragme de fente. Ces altérations expliquent l'accumulation des protéines retrouvées dans les tubules et l'urine. Ce syndrome néphrotique évolue vers une insuffisance rénale sévère. Les souris Vasn KO ont par ailleurs un os trabéculaire fémoral osteopénique, lié au moins en partie à une activité ostéoclastique augmentée. De plus, la média des gros vaisseaux est fortement altérée, se traduisant par une désorganisation des fibres élastiques et des cellules musculaires lisses hypertrophiques, voir totalement absentes de certaines zones. Les souris adultes Vasn KO inductibles présentent un phénotype comparable au souris Vasn KO. Un décès précoce survient autour de 24 jours après la délétion du gène. Le syndrome néphrotique sévère s'installe rapidement entre J15 et J17 post induction, caractérise par une protéinurie majeure et la présence d'une importante quantité d'ascite intrapéritonéal. La microarchitecture osseuse est étonnamment anormale par rapport aux souris contrôles, et cela est lié au moins en partie à une activité ostéoclastique augmentée. La rapidité de la mise en place de l'ostéopénie des souris Vasn KO inductible suggère un rôle direct de Vasn dans le remaniement osseux. A l'issu de ce travail, les répercussions de la perte Vasorine dans des modèles murins adultes ont été décrites, et plusieurs pistes fonctionnelles explorées. L'implication de Vasorine dans le dialogue os/rein est confirmée et son analyse sera poursuivie.