L-Wnk-1, Cellule musculaire lisse, Aortite, Commutateur phénotypique, Inflammation

L'isoforme long de la kinase With-No-Lysine (K) 1 (L-Wnk1) est une sérine / thréonine kinases exprimées de façon ubiquitaire. Son rôle dans la fonction des cellules musculaires lisses vasculaires (CML) reste inconnu. L'objectif de ce projet est d'étudier les effets fonctionnels de l'inactivation spécifique de L-Wnk1 dans les CML. Pour cela, des souris portant un allèle Sm22 Cre ont été croisées avec des souris portant un allèle Wnk1 floxé pour générer une déficience spécifique de L-Wnk1 dans les CML. Les souris Sm22 Cre+ Wnk1lox/lox développent spontanément une aortite au niveau de l'aorte abdominale sous-rénale qui s'étend à la région thoracique au cours du vieillissement. Les CML déficientes pour L-Wnk1 perdent leur fonction contractile et présentent un phénotype prolifératif et pro-inflammatoire, qui contribue au recrutement local des cellules T et des macrophages, ainsi qu'à l'activation des métalloprotéases matricielles. La delétion spécifique de L-Wnk1 dans les CML entraîne une perte de la fonction contractile de l'aorte et un remodelage pariétal important caractérisé par une destruction des couches d'élastine, une augmentation du contenu en collagène et une expression locale accrue du TGF-b1. Enfin, le blocage du TGF-b in vivo par des injections d'anticorps neutralisant induit la formation d'anévrisme sacculaire et des ruptures aortiques léthales chez des souris Sm22 Cre+ Wnk1lox/lox. Au total, L-Wnk1 apparaît être un régulateur clé de la fonction des CML. La délétion de L-Wnk1 favorise le changement phénotypique des CML d'un état contractile à un état inflammatoire, responsable d'une aortite sévère spontanée chez la souris.