Remodelage vasculaire pulmonaire associé à la fibrose pulmonaire : implication de l'axe MIF-CD74
Pulmonary vascular remodeling associated with pulmonary fibrosis : Implication of the macrophage migration inhibitory factor (MIF)-CD74 axis
par Sven GÜNTHER sous la direction de Anh-Tuan DINH-XUAN
Thèse de doctorat en Physiopathologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 12 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Fibrose pulmonaire
  • Hypertension artérielle pulmonaire
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Mots clés
Mif, Fibrose pulmonaire, Hypertension pulmonaire, Remodelage vasculaire pulmonaire
Resumé
Des travaux récents ont mis en évidence une surexpression du facteur MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages), un des plus anciens médiateurs immunologiques connus, et de son récepteur CD74 dans l'hypertension pulmonaire idiopathique. Or, la sur-activation de cet axe MIF-CD74 est connue pour contribuer à l'acquisition et au maintien d'un phénotype pro-inflammatoire de la cellule endothéliale pulmonaire (Le Hiress et al. 2015). Les taux sériques élevés de MIF ont été mis en évidence dans de nombreuses pathologies respiratoires chroniques, notamment dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et l'hypertension pulmonaire (HTP) associée ou non à une sclérodermie systémique (SSc) (Olivieri et al. 2016 ; Bargagli et al. 2009 ; Marshall et al. 2017 ; Le Hiress et al. 2015 ; Stefanantoni et al. 2015). De plus, il est bien établi que les maladies respiratoires chroniques ont un fort retentissement sur la circulation pulmonaire et peuvent conduire à son remodelage et donc au développement d'HTP, ce qui assombrit encore plus le pronostic de ces patients surtout lorsque celle-ci est dépistée tardivement. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une sur-activation de l'axe MIF/CD74 pourrait contribuer au remodelage structurelle et fonctionnelle de la circulation pulmonaire dans le contexte d'une fibrose pulmonaire. Pour tester cette hypothèse, notre projet s'est articulé autour de deux objectifs. D'abord, nous avons étudié l'état d'activation de l'axe MIF/CD74 dans les poumons de patients avec fibrose pulmonaire idiopathique présentant ou non une HTP. Ces mêmes expériences ont ensuite été menées sur des poumons de souris présentant une fibrose pulmonaire induite par injection intra-trachéale de bléomycine. Puis, nous avons testé l'efficacité de l'inhibition du facteur MIF dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine à l'aide de deux antagonistes spécifiques de cette voie : le (S, R)-3-(4-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-5-isoxazole acétique ester méthylique d'acide (ISO-1) et le N-(5-méthylphényl)-benzoxazol-2-one 31 (composé 31) (Le Hiress et al. 2018). Pour cela, une évaluation de l'hémodynamique pulmonaire par cathétérisme cardiaque droit a été réalisée, ainsi qu'une étude histologique afin d'évaluer le remodelage vasculaire pulmonaire, l'infiltration inflammatoire ainsi que le dépôt de collagènes chez des souris traitées ou non pendant 21 jours avec les deux antagonistes spécifiques du MIF (20mg/kg/j, par gavage). Contrairement à l'endothélium des artères pulmonaires de patients avec IPF, nous avons ainsi pu mettre en évidence une surexpression de MIF et de son récepteur CD74 dans l'endothélium dysfonctionnel des artères pulmonaires remodelées de patients IPF avec HTP. De plus, ces observations ont pu être reproduites dans les poumons de souris traitées à la bléomycine. De manière intéressante, nos données montrent que les souris bléomycine développent des HTP modérées et que des traitements chroniques avec ISO-1 ou le composé 31 atténuent partiellement la sévérité de cette HTP, ainsi que le dépôt de collagène et l'infiltration pulmonaire de cellules inflammatoires. En conclusion, nos données indiquent que MIF et son récepteur CD74 représentent des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient prévenir le remodelage vasculaire pulmonaire induit par le développement de la fibrose pulmonaire.