| Resumé |
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune et inflammatoire caractérisée par une production excessive d'auto-anticorps et de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interféron de type 1. Afin d'identifier de nouveaux facteurs génétiques associés au LES, un whole exome sequencing (WES) nous a permis d'identifier deux mutations différentes du gène RELA chez 3 patients LES ayant débuté à l'âge adulte ou pédiatrique. RELA code la protéine p65 qui est une sous-unité du facteur de transcription NF-κB. Les mutations retrouvées H86N et R329X de RELA conduisent à l'activation constitutive de la voie NF-κB dans lymphocytes des patients, illustrée par une localisation nucléaire spontanée. Ces trois patients présentent également une expression élevée des gènes stimulés par l'interféron (ISG). En parallèle, la co-expression, dans une lignée cellulaire immortalisée, de la forme sauvage et mutante de RELA et d'un gène rapporteur (Luciferin) sous le contrôle d'un promoteur IFN-I, a confirmé l'implication des mutants de RELA dans la production de l'interféron de type I. De plus, une mutation de novo du gène RELB a été identifié chez un patient présentant un syndrome poly-autoimmun de type IPEX. De même que pour les mutants RELA, le mutant RELB conduit à une relocalisation nucléaire de RELB/p62 à l'état basal entrainant une activité spontanée de la voie NF-κB. De plus, la forme mutée de RELB est associée à une augmentation de la production d'IFN de type I. L'ensemble de ces nouvelles données démontre le rôle essentiel de RELA et RELB dans la régulation de la voie de l'interféron de type 1 dans les maladies auto-immunes. |