Physiopathologie des évènements cardiovasculaires chez les malades atteints de syndrome myéloprolifératif Bcr/Abl-négatif
Pathophysiology of cardiovascular events in Bcr/Abl-negative myeloproliferative neoplasms
par Johanne POISSON sous la direction de Pierre-Emmanuel RAUTOU
Thèse de doctorat en Physiopathologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 27 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Appareil cardiovasculaire
  • Physiopathologie
  • Syndrome myéloprolifératif

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Mots clés
Syndrome myéloproliferatif, Jak2v617f, Calr, Budd-Chiari, Thrombose splanchnique, Endothelium, Réactivité vasculaire
Resumé
Les syndromes myéloprolifératifs Bcr/Abl-negatifs (SMP) sont des maladies hématopoïétiques clonales, secondaires dans 80% des cas à la mutation sporadique JAK2V617F. JAK2V617F a été récemment mise en évidence dans les cellules endothéliales. Les deuxièmes mutations en ordre de fréquence sont les mutations de Calréticulin (CALR). Les évènements cardiovasculaires sont la première cause de mortalité des malades atteints de SMP (2/3 artériels et 1/3 veineux). Les évènements veineux sont caractérisés par une fréquence particulièrement élevée de thromboses survenant dans des sites inhabituels, comme les veines splanchniques (veines hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ou veine porte). Les mécanismes responsables de ces évènements cardiovasculaires chez les malades atteints de SMP sont mal compris. Les conséquences phénotypiques et fonctionnelles de la mutation JAK2V617F sur les cellules endothéliales n'ont pas été évaluées. L'objectif global de ce travail est de mieux comprendre la physiopathologie des évènements cardio-vasculaires associés aux SMP, sur le plan artériel, j'ai montré, grâce à des expériences de myographie, que les aortes de souris portant JAK2V617F à la fois dans leurs cellules hématopoïétiques et endothéliales ont une très forte augmentation de la réponse aux agents vasoconstricteurs alors que cet effet n'est pas observé lorsque la mutation est uniquement endothéliale. J'ai ensuite isolé des microvésicules plasmatiques de malades porteurs de JAK2V617F, non traités pour leur SMP, et ai observé que ces microvésicules reproduisent l'effet d'hyperréponse artérielle aux agents vasoconstricteurs. J'ai par la suite montré que seules les microvésicules de globules rouges portant la mutation JAK2V617F étaient responsables de cet effet. J'ai ensuite analysé les mécanismes impliqués et ai déterminé que cette hyperréactivité vasculaire est dépendante de l'endothélium et des NO synthases. De plus, j'ai aussi mis en évidence une forte augmentation du stress oxydant dans l'endothélium des aortes de souris portant la mutation JAK2V617F en comparaison aux souris sauvages, suggérant que les perturbations de la voie du NO résultent d'une génération de stress oxydant induite par les microvésicules de globules rouges. Ces données nous ont poussés à évaluer de nouvelles thérapeutiques, comme les statines, qui sont des molécules anti-cholestérolémiques ayant indépendamment du cholestérol un effet anti-oxydant bénéfique sur la fonction endothélial. J'ai montré que l'utilisation de simvastatine chez les souris portant la mutation JAK2V617F diminue significative cette hyperréactivité vasculaire en comparaison aux souris contrôles. Mes résultats suggèrent que chez les malades atteints de SMP une hyperréponse aux agents vasoconstricteurs induite par les microvésicules circulantes d'origine érythrocytaire pourrait participer aux accidents artériels et que de nouvelles thérapeutiques, comme les statines pourraient être prometteuses. Sur le plan veineux, en analysant une cohorte prospective de 312 patients atteints de thromboses splanchniques, j'ai pu déterminer la prévalence des mutations CALR dans cette population (2%) et identifier un groupe de malades (ceux sans JAK2V617F et ayant une taille de rate >ou= 16cm et des plaquettes > 200G/L) chez lesquels la recherche des mutations CALR doit être effectuée. Ces critères ont une excellente valeur prédictive négative (100%) et permettent d'éviter 96% de tests inutiles. J'ai confirmé ces critères grâce à une collaboration européenne dans une cohorte de validation espagnole comprenant 209 patients. Je me suis aussi attachée à déterminer le rôle de JAK2V617F endothélial dans les conséquences hépatiques des thromboses des veines hépatiques. Nous avons montré que la présence de la mutation JAK2V617F dans l'endothélium n'aggrave pas le développement des lésions hépatiques secondaires à un syndrome de Budd-Chiari, ni en termes de fibrose hépatique ni en termes d'hypertension portale.