Role of the innate immune response in vascular damage caused by Neisseria meningitidis infection
Rôle de la réponse immunitaire innée dans les dégâts vasculaires causés par une infection à Neisseria meningitidis
par Valeria MANRIQUEZ ROJAS sous la direction de Guillaume DUMÉNIL
Thèse de doctorat en Microbiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 03 October 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Macrophages
  • Méningocoque
  • Neutrophiles
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Mots clés
Neisseria meningitidis, Neutrophils, Macrophage périvasculaires
Resumé
Neisseria meningitidis est un diplocoque à Gram négatif responsable de méningite et de choc septique. Alors que la méningite est la forme d'infection la plus fréquente, la septicémie fulminante est responsable de 90% de la mortalité imputable à N. meningitidis. La septicémie méningococcique est caractérisée par une éruption purpurique due à des lésions vasculaires. Les observations au niveau histologique révèlent des méningocoques associés aux cellules endothéliales, des thromboses, des hémorragies périvasculaires et des infiltrations de cellules inflammatoires. Les mécanismes conduisant à ces lésions vasculaires ainsi que les raisons pour lesquelles le système immunitaire inné est incapable de contrôler l'infection avant l'atteinte de ce stade pathologique sont inconnus. Dans ce travail de doctorat, nous abordons ces questions en utilisant un modèle murin humanisée par xénogreffe de peau humaine chez des animaux immunodéficients. Nous rapportons que la prolifération bactérienne dans les capillaires est rapide et mène à l'occlusion des vaisseaux en moins de 3 heures post-infection. Dans ce contexte, les macrophages périvasculaires jouent un rôle de sentinelles car ils phagocytent efficacement les bactéries intraluminales adhérentes, aux stades précoces de l'infection et sont essentiels pour recruter les neutrophiles au site d'infection. L'imagerie intravitale et les expériences de déplétion des neutrophiles indiquent que ceux-ci jouent un rôle important dans la destruction des bactéries adhérentes par un processus de migration inverse c'est à dire de l'extérieur vers l'intérieur des vaisseaux et, par conséquent, diminuent les dommages vasculaires induits par les bactéries. L'analyse de la cinétique de recrutement des neutrophiles montre que ceux-ci atteignent un pic de recrutement entre 16h et 24h post-infection chez la souris infectée par voie intravasculaire, comme c'est le cas lors d'une infection naturelle alors que cela ne prend seulement 3h lorsque les bactéries sont injectées par voie intradermique. Ces résultats montrent que la détection intraluminale des bactéries par les macrophages périvasculaires conduit finalement au recrutement des neutrophiles et au contrôle des lésions vasculaires, mais cette réponse dépendante des macrophages périvasculaires est initiée trop tard pour être pleinement efficace.