Influence de l'imprégnation hormonale périnatale sur la virulence du Streptocoque du groupe B
Impact of perinatal hormonal impregnation on Group B Streptococcus virulence
par Constantin HAYS sous la direction de Claire POYART
Thèse de doctorat en Microbiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 28 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Hormonothérapie
  • Infections chez le nouveau-né
  • Streptococcus agalactiae
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Mots clés
Streptococcus agalactiae, Streptocoque du groupe B, Cc-17, Srr2, Estradiol, Progestérone, Translocation digestive, Plaques de Peyer, Cellules M, Virulence
Resumé
Streptococcus agalactiae (streptocoque du groupe B, SGB) représente la première cause d'infections néonatales bactériennes invasives pour lesquelles on définit deux syndromes, un syndrome précoce (SP, 1ère semaine de vie) et un syndrome tardif (ST, 7 à 89 jours après la naissance). Le SP se manifeste par une pneumonie associée ou non à une bactériémie et résulte de l'inhalation par le nouveau-né de sécrétions vaginales ou de liquide amniotique contaminés par le SGB. Le ST se déclare par une septicémie dont la porte d'entrée serait le tractus gastro-intestinal et est caractérisé par un fort taux de méningite. Un clone désigné CC-17 est responsable de près de la moitié des SP et de 70% des ST et des méningites, alors qu'il n'est que rarement responsable d'infections chez l'adulte (15% des cas). L'hypervirulence du clone CC-17 a été attribuée à des capacités accrues de colonisation et de translocation du tube digestif, ainsi que de franchissement de la barrière hémato-encéphalique. Cependant, ces propriétés ne peuvent expliquer à elles seules son association aux infections néonatales et des facteurs liés à l'hôte sont probablement impliqués. Tout au long de la grossesse, le fœtus est exposé à des concentrations croissantes d'hormones stéroïdiennes maternelles, en particulier l'estradiol (E2) et la progestérone (P4). Ainsi, les taux du nouveau-né sont 500 fois supérieurs à ceux d'un homme adulte puis chutent drastiquement dans les trois premiers jours de vie et se stabilisent pour quelques mois à des taux 5 à 50 fois plus élevés que chez l'adulte. Or, ces hormones régulent de manière concentration dépendante la réponse immunitaire, la perméabilité des barrières cellulaires, et l'expression de molécules d'adhésion. Ainsi, l'imprégnation hormonale massive des nouveau-nés pourrait spécifiquement favoriser l'infection tardive à SGB CC-17. Dans ce travail, le rôle de l'E2 et de la P4 aux concentrations retrouvées à la naissance (HormD0, E2 10-8M et P4 10-6M) et au-delà de 7 jours de vie (HormD7, E2 10-9 M et P4 10-7M) dans la physiopathologie des infections à SGB a été étudié dans des modèles cellulaires et murins d'infection utilisant deux souches de SGB représentatives, à la fois le clone hypervirulent CC-17 et un SGB non CC-17. Nous montrons que les concentrations HormD7 contribuent spécifiquement à la sévérité de la méningite due à SGB CC-17 dans un modèle murin d'infection par voie orale. Ce phénotype est lié à une augmentation du franchissement de la barrière digestive mis en évidence par un nombre plus important de bactéries dans les ganglions mésentériques et les plaques de Peyer. L'étude par microscopie optique d'anses intestinales ligaturées et de cultures cellulaires d'entérocytes-cellules M infectées par SGB CC-17 montre que SGB CC-17 peut franchir la barrière intestinale via les cellules M, que l'association aux cellules M est plus importante pour le clone CC-17, et qu'elle est favorisée par les conditions HormD7. Enfin, l'étude de mutants du clone CC-17 inactivés pour l'expression des protéines de surface spécifiques intervenant dans le franchissement des barrières physiologiques nous a permis de démontrer que l'association de SGB CC-17 aux cellules M est liée à la protéine Srr2 et que celle-ci contribue à la sévérité de la méningite en modèle murin dans les conditions HormD7 en favorisant la translocation intestinale de SGB CC-17 après infection par voie orale. L'identification du (des) récepteur(s) cellulaire(s) de la protéine Srr2 exprimé(s) par les cellules M, la régulation de son expression par les concentrations hormonales et la caractérisation des cascades de signalisation induites dans ces conditions constitueront la suite logique de ce travail.