La souris humanisée : modèle d'étude de l'immunothérapie anti-cancer
The humanized mouse : study model of anti-cancer immunotherapy
par Philippe de LA ROCHÈRE sous la direction de Eliane PIAGGIO
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 27 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cancer -- Thérapeutique
  • Souris transgéniques

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Mots clés
Souris humanisées, Immunothérapie, Recherche pré-clinique, Immuno-oncologie
Resumé
Actuellement l'immunothérapie révolutionne le traitement du cancer, en basculant la stratégie de traitement du ciblage de la tumeur vers le ciblage du système immunitaire. Le blocage des points de contrôle immunitaire avec des anticorps anti-CTLA-4, anti-PD1 et anti-PD-L1 a donné des résultats cliniques impressionnants, mais le taux de réponse reste faible. Il est donc essentiel de mieux comprendre leurs mécanismes d'action, d'identifier les biomarqueurs de réponse et de toxicité, et d'évaluer des combinaisons thérapeutiques. De telles études mécanistiques et précliniques nécessitent d'optimiser des modèles murins adaptés. A ces fins, mon travail de thèse à consisté à mettre en place des modèles de souris humanisées dans lesquels des souris immunodéficientes sont greffées avec des cellules tumorales et immunitaires humaines afin d'étudier des approches d'immunothérapie, en monothérapie ou en combinaison avec d'autres traitements. Nous avons évalué la prise de greffe de lignées cellulaires tumorales et de xénogreffes dérivées de patients (PDX), dans différentes souris receveuses reconstituées, soit avec des cellules souches hématopoïétiques (CSH) de sang de cordon ombilical, soit avec des cellules mononuclées du sang humain (PBMC). Nous avons observé que l'injection de CSHs génère plusieurs sous populations de cellules immunitaires (cellules myéloïdes, lymphocytes T et B, cellules NK), détectables à partir de 4 semaines ; tandis que l'injection de PBMCs génère principalement des lymphocytes T, détectables à partir de 1 semaine. Dans ce dernier modèle, la reconstitution lymphocytaire est associée à un effet anti-tumoral, mais est aussi accompagnée du développement de la maladie du greffon contre l'hôte. Les deux modèles présentent des avantages et des inconvénients pour l'évaluation des immunothérapies du cancer, qui sont discutés dans ma thèse. En utilisant ces modèles, nous avons évalué l'effet thérapeutique d'un anticorps anti-PD1, utilisé en clinique, sur des lignées de cellules tumorales ou sur des PDXs de différents types de tumeurs. Nous avons observé une hétérogénéité dans la réponse au traitement, reflétant l'observation clinique des patients répondeurs et non-répondeurs. Finalement, afin d'évaluer l'intérêt des souris humanisées pour l'étude des combinaisons thérapeutiques, nous avons testé une thérapie anti-PD1 associée avec une thérapie ciblée dans le cancer de la vessie. Nos résultats, identifiant les atouts et les limitations des souris humanisées, démontrent la pertinence de ces nouveaux modèles pour l'évaluation des thérapies en immuno-oncologie et ouvrent des perspectives dans l'étude des combinaisons thérapeutiques.