Translating IL-2/anti-IL-2 antibody complexes treatment for human tumor immunotherapy
Immunothérapie à base de complexes d'anticorps IL-2/anti-IL-2 pour le traitement des tumeurs humaines
par Pamela CAUDANA sous la direction de Eliane PIAGGIO
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 06 December 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cancer -- Immunothérapie
  • Interleukine 2
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Mots clés
Interleukin-2, Interleukin-2 complexes, Immune-checkpoints, Immunothérapie du cancer
Resumé
L'IL-2 à forte dose a été la première immunothérapie administrée pour le traitement de cancers humains, atteignant dans les mélanomes métastatiques des réponses objectives similaires à celles obtenues avec les traitements avec des Ac bloquants les points de contrôle immunitaires (checkpoint) (autour de 15% de répondeurs). Toutefois, sa toxicité est importante et son mécanisme d'action chez les patients répondant reste mal connu. Sa faible efficacité est due en partie à l'action de l'IL-2 sur les cellules T regulatrices (Tregs). Par conséquent, différentes approches ont été envisagées pour amener à nouveau l'IL-2 en clinique. L'une de ces stratégies est basée sur les complexes IL-2/Ac anti-IL-2 (IL-2Cx). Selon la spécificité de l'anticorps utilisé, ce complexe permet de diriger l'action de l'IL-2 sur les Tregs ou les CD8+/NK. Les IL-2Cx stimulant les Tregs ont déjà été utilisé avec succès dans des modèles précliniques de maladies autoimmunes telles que le diabète, l'EAE, etc. D'un autre côté, les IL-2Cx stimulant les cellules immunes effectrices ont montré leur efficacité dans des modèles précliniques de mélanomes, leucémies et carcinomes du rein. Jusqu'à maintenant, les résultats précliniques publiés ont été obtenus avec des IL-2Cx utilisant des Ac commerciaux anti-IL-2 murine ou anti-IL-2 humaine (hIL-2), mais il n'existe pas d'IL-2Cx formés avec des Ac anti-hIL-2 de grade clinique. Dans ce contexte, mon travail de thèse avait pour objectif : i) de générer des Ac humains anti-hIL-2 qui sous forme de complexes seraient capables d'activer préférentiellement les cellules NK et les effecteurs T CD8+, pour le traitement du cancer ; et ii) l'évaluation préclinique de traitements combinés avec les IL-2Cx et les traitements bloquant les checkpoints pour la thérapie anti-cancer. Pour générer les Ac humains anti-hIL-2, nous avons utilisé 2 stratégies : i) phage display contre l'hIL-2 basée sur une librairie pre-immune d'Ac de lama; et ii) l'isolation d'auto-anticorps anti-hIL-2 produits par les cellules B de patients atteints de diabète de type 1, décrit auparavant dans notre équipe. A l'aide de ces 2 approches techniques, nous avons généré avec succès un grand nombre d'Ac anti-hIL-2, mais nous avons rencontré de difficultés pour isoler les Ac qui auraient l'activité souhaitée sous forme d'IL-2Cx. Pour résoudre cette difficulté technique, en collaboration avec une équipe de l'Institut Pasteur de Paris, nous avons produit de nouvelles variantes de l'hIL-2 pour simplifier la sélection des Ac anti-hIL-2. En parallèle, nous avons évalué l'efficacité antitumorale des IL-2Cx combinés au blocage des checkpoint CTLA4 ou PD1. Dans un modèle de carcinome du poumon spontané inductible, nous avons montré que la combinaison IL-2Cx/anti-PD1 contrôle de façon durable l'évolution de la tumeur et induit des réponses T spécifiques de la tumeur. Par ailleurs, dans le modèle syngénique de la tumeur B16-OVA, naturellement résistante au blocage des checkpoints, la combinaison des IL-2Cx avec le blocage de la voie CTLA4 ou PD1 permet de contrôler la résistance. Concernant les mécanismes d'action de ces traitements, les 2 combinaisons induisent la « re-activation » des cellules T CD8+ intratumorales et augmentent l'amplitude de la réponse T spécifique de la tumeur. Toutefois, seule la combinaison IL-2Cx/anti-CTLA4 diminue les Treg intratumoraux, conduisant à une augmentation du rapport NK/Treg. De plus, cette combinaison est strictement dépendante des cellules NK pour son effet thérapeutique in vivo, en plus de l'implication des cellules T CD8. Par conséquent, nos résultats suggèrent que les thérapies basées sur l'utilisation de l'hIL-2 devraient être à nouveau prise en considération. De plus, notre observation que les combinaisons des IL-2Cx avec le blocage de CTLA4 ou de PD1 passent par des mécanismes cellulaires distincts, ouvre la voie pour la conception rationnelle de thérapies combinatoires contre le cancer.