Regulation of early human T cell development
Régulation des étapes précoces de la lymphopoïèse T humaine
par Kuiying MA sous la direction de Isabelle ANDRÉ-SCHMUTZ
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 11 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cellules souches hématopoïétiques
  • Lymphocytes T
  • Thymus
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Mots clés
Précurseurs T, Précurseurs hématopoïétiques, TNFa, NFkB, Notch
Resumé
La première étape du développement lymphocytaire T se caractérise par la migration de progéniteurs hématopoïétiques dans le thymus et l'initiation du programme de différenciation T. La régulation du développement des lymphocytes T est étroitement associée au micro-environnement du thymus. Cependant, en raison de modèles d'étude limités, les mécanismes régulant le développement des lymphocytes T humains sont encore peu compris. Nous avons donc développé un système de culture in vitro sans stroma qui soutient le développement précoce des cellules T humaines à partir de cellules souches / progénitrices hématopoïétiques humaines néonatales et adultes. Ce système est basé sur un composant principal, le ligand de Notch DL-4. Les progéniteurs de cellules T générés dans le système de culture DL-4 présentent des caractéristiques similaires à ceux des thymocytes T immatures humains. De plus, ces cellules ont un potentiel de différenciation T puisqu'ils produisent des lymphocytes T matures avec un répertoire TCR très diversifié après transplantation à des souris NOD/SCID/gamma(c)- / - . Au cours de mon travail de thèse, j'ai optimisé le système de culture en ajoutant du TNFa, une cytokine naturellement exprimée dans le thymus et qui améliore considérablement la génération in vitro de progéniteurs T grâce à une augmentation de la survie et de la prolifération des précurseurs T, ainsi qu'en inhibant la différenciation myéloïde. J'ai également démontré que la régulation du TNFa sur les progéniteurs des lymphocytes T était principalement basée sur l'activation de la signalisation NFkB, ainsi que la régulation de l'expression d'un inhibiteur de l'apoptose. Dans l'ensemble, cette thèse décrit une stratégie basée sur la signalisation Notch et NFkB pour la génération in vitro de progéniteurs de cellules T humaines à partir de cellules souches / progénitrices hématopoïétiques. Cette stratégie fournit un modèle efficace pour l'étude fondamentale des régulateurs essentiels au cours du développement précoce des cellules T humaines. En outre, il fournit un modèle sûr pour fournir rapidement et abondamment des progéniteurs de cellules T humaines pour des applications cliniques.