Étude du rôle des facteurs MYSM1 et ZNF699 dans la réparation de l'ADN
Study of the implication of MYSM1 and ZNF699 in the DNA damage response
par Benoît FRANCE sous la direction de Patrick REVY
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 28 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • ADN -- Réparation
  • Syndromes de déficit immunitaire

Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version intégrale de la thèse (pdf))
TEL (Version intégrale de la thèse (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Mysm1, Déubiquitinase, Réparation d'ADN, Znf699, Télomères, Patient, CRISPR/Cas9, Microirradiation
Resumé
Au cours des 20 dernières années, d'importantes connaissances ont été acquises concernant les implications de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) dans le développement, la maturation et la fonction du système immunitaire. Le laboratoire DGSI a contribué à cette aventure en montrant que, en effet, des défauts dans la DDR peuvent entraîner des déficits immunitaires et, dans certains cas, une prédisposition au cancer. La première partie de la thèse est basée sur l'analyse d'un patient présentant un déficit immunitaire et des anomalies du développement. Une mutation faux-sens homozygote affectant le site catalytique de la déubiquitinase d'histone MYSM1 a pu être identifiée chez ce dernier. MYSM1 est une métallo-protéase, ciblant la forme monoubiquitinée de l'histone H2A en position K119 (H2AK119ub), un marqueur de la chromatine associé à la répression transcriptionnelle. Il a été décrit, à partir de modèles murins, que MYSM1 participe à la dérépression transcriptionnelle de gènes impliqués dans l'homéostasie des cellules souches hématopoïétiques, l'hématopoïèse et la différenciation des lymphocytes. Le patient déficient en MYSM1 présente une absence totale de lymphocytes B, une lymphopénie T, une hématopoïèse défectueuse et des anomalies du développement. Comme chez les souris KO MYSM1, la plupart de ces caractéristiques pourraient être dues à la dérégulation transcriptionnelle de facteurs impliqués dans le développement immuno-hématologique. Cependant, les fibroblastes du patient présentent une hypersensibilité à des agents génotoxiques. Ces résultats indiquent que la réponse aux dommages de l'ADN est compromise dans les cellules du patient, un phénotype non décrit dans les études de souris KO, et suggèrent un rôle de MYSM1 dans la DDR. Une deuxième partie de la thèse porte sur le facteur ZNF699. Une insertion homozygote d'un nucléotide, conduisant à un décalage du cadre de lecture, a été identifiée dans le gène codant ZNF699, un facteur à doigts de zinc, chez un patient atteint d'insuffisance médullaire associée à un vieillissement accéléré et des télomères courts. Les cellules de ce patient présentent une hypersensibilité à des agents génotoxiques, suggérant une fonction de ZNF699 dans la réparation de l'ADN. L'objectif de cette thèse est de comprendre l'implication des facteurs MYSM1 et ZNF699 dans la pathologie respective de chaque patient, ainsi que l'implication de ces facteurs dans les mécanismes de réponses aux dommages de l'ADN (DDR).