Rôle de la MAP kinase p38α au cours d'une agression aiguë du foie
Role of p38 alpha MAP Kinase during acute liver injury
par Manon FORTIER sous la direction de Séverine MORIZUR
Thèse de doctorat en Physiopathologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 07 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Foie -- Maladies
  • Système immunitaire

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Mots clés
MAPK p38 alpha, Foie, Pathologie hépatique aiguë, Lyse-régénération, Microenvironnement immunitaire, Polyploïdie
Resumé
Afin de lutter contre des agressions aiguës pouvant être induites par une hépatite virale, des toxines ou bien une surcharge médicamenteuse, le foie active différents processus interconnectés tels que la prolifération hépatocytaire, l'inflammation ou la mort cellulaire. Une protéine clé se trouve au carrefour de ces différents processus cellulaires : la protéine p38 alpha MAP (Mitogen Activated Protein) Kinase. Dans le foie, de nombreux travaux décrivent un double rôle de cette protéine. En effet, elle est considérée comme un suppresseur de tumeur en régulant négativement la prolifération des hépatocytes, cellules majoritaires du foie, mais peut aussi agir comme un oncogène en favorisant certains processus liés au cancer et notamment l'inflammation. Cependant, son action lors d'une agression aiguë du foie adulte reste peu caractérisée. L'objectif de mon travail de thèse était donc de caractériser le rôle de la protéine p38 alpha lors d"une agression hépatique aiguë, grâce à un modèle murin pour lequel l'expression de cette protéine est invalidée spécifiquement dans les hépatocytes (modèle murin KO). Pour répondre à cette question, nous avons utilisé le modèle expérimental d'hépatopathie classiquement utilisé pour reproduire la division hépatocytaire en contexte inflammatoire : le modèle du tétrachlorure de carbone (CCl4). L'injection de cet hépatotoxique à des souris entraîne une cytolyse hépatocytaire dans les zones centro-lobulaires rapidement suivie par une infiltration de cellules immunitaires et une prolifération compensatoire des hépatocytes sains, pour réparer le tissu lésé. Des souris contrôles et KO ont été sacrifiées à différents temps après injection permettant d'établir une cinétique post-CCl4, au cours de laquelle du sang et du tissu hépatique ont été collectés. Les lésions hépatiques, l'inflammation, l'apoptose et la prolifération ont ensuite été étudiées. Tout d'abord, nous avons observé que le nombre d'hépatocytes en phase S (marquage BrdU, taux de CyclinA2) est diminué en l'absence de p38a au cours de la phase de régénération post-CCl4. Par ailleurs, nous montrons que la perte d'expression de la protéine p38a confère un effet protecteur contre les lésions hépatiques induites par le CCl4. En effet, les zones de cytolyse et les taux d'alanine transaminase (reflet de la mort hépatocytaire) sont significativement diminués (de 40H à 60H post-CCl4) chez les souris KO. Pour expliquer ce phénotype, nous avons analysé l'apoptose au cours de la cinétique de régénération, mais nos résultats ne montrent pas de différences significatives dans la mise en place de ce processus entre les animaux contrôles et KO. En revanche, nous montrons que la réponse anti-oxydante dans le foie des animaux KO est amplifiée et pourrait donc participer à la protection du tissu hépatique. Enfin, nos observations immunohistochimiques montrent un recrutement massif de cellules inflammatoires dans les zones de cytolyse corrélé à une augmentation importante des niveaux de cytokines (comme le TNFa) et chimiokines pro-inflammatoires (CCL2 et CCL5). Laensemble de ces données suggèrent fortement que la déficience en p38a induit une réponse immunitaire spécifique favorisant le nettoyage et la réparation du tissu hépatique. En conclusion, mes travaux de thèse montrent que lors d'une lésion aiguë l'absence de la MAP Kinase p38a protège le foie en ajustant la balance « prolifération - réponse inflammatoire », favorisant ainsi une réparation précoce du tissu et le maintien de l'homéostasie hépatique.