La Lipocaline 2 : de son implication dans la régulation du transport endosomal de l'EGFR à la caractérisation fonctionnelle de son interactome
Lipocalin 2 : role in EGFR endosomal trafficking and physiological implications of its interactome
par Lucie YAMMINE sous la direction de Morgan GALLAZZINI
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 26 June 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • NGAL (protéine)
  • Récepteurs du facteur de croissance épidermique
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Mots clés
Lipocaline 2, Egfr, Endocytose, Recyclage
Resumé
La maladie rénale chronique (MRC) se caractérise par des lésions rénales aboutissant à une perte fonctionnelle des néphrons. Une activation du récepteur transmembranaire Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) par le Transforming Growth Factor alpha (TGF-a) est responsable de l'hyperprolifération tubulaire observée. Dans ce contexte, il a été montré que la Lipocaline 2 (Lcn2) médie l'effet mitogène de l'EGFR mais les mécanismes intracellulaires sous-jacents sont méconnus. Lcn2 est une protéine de 25 kDa dont l'expression est induite dans différentes conditions pathologiques dont l'inflammation, le cancer et l'atteinte rénale. Mon travail de thèse s'est intéressé à comprendre les mécanismes intracellulaires par lesquels Lcn2 pouvait moduler la voie de l'EGFR. Je montre dans une lignée cellulaire rénale que Lcn2 augmente l'adressage de l'EGFR à la membrane plasmatique aussi bien en condition de repos qu'après stimulation par du TGF-a. Ceci permet de potentialiser l'activation de l'EGFR et de ses cascades de phosphorylation intracellulaires. L'absence de Lcn2 entraînant une dégradation lysosomale de l'EGFR après activation par le TGF-a. Mes travaux indiquent que Lcn2 peut se trouver dans le cytosol où elle interagit avec le domaine intracellulaire de l'EGFR au niveau des endosomes tardifs. Nous confirmons dans un modèle murin de MRC que l'invalidation du gène Lcn2 abolit le renforcement membranaire de l'EGFR observé dans des souris sauvages. De façon intéressante, j'observe une phosphorylation en Tyrosine de Lcn2 induite par l'activation de l'EGFR. Je démontre aussi que l'état de phosphorylation de Lcn2 module son interaction avec le récepteur ainsi que sa capacité à induire son recyclage membranaire. D'autre part, une étude de l'interactome de Lcn2 me permet de proposer de nouvelles pistes d'étude concernant le rôle de Lcn2. En effet, je mets en avant des partenaires potentiels de Lcn2 en dehors de la voie de sécrétion, comme des protéines du cytosquelette ou des vésicules de transport intracellulaire. Par l'étude de voies potentielles, je montre d'une part l'implication de Lcn2 dans la mise en place des adhésions focales pouvant expliquer son rôle dans la migration cellulaire. Et d'autre part je propose que l'expression de Lcn2 participe à la régulation de l'élongation du cil primaire.