Auto-Immunité, Génétique, Modèle expérimental

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune complexe provoquée par une destruction progressive des cellules beta pancréatiques par des lymphocytes T. Cette maladie est polygénique et son développement est influencé par l'environnement. Le modèle de la souris NOD (non-obèse diabétique) présente de grandes similitudes avec la maladie humaine à la fois en termes de susceptibilité génétique, de mécanismes immunitaires impliqués dans la pathogénie, et d'une influence environnementale. Aussi, ce modèle est très largement utilisé pour étudier le diabète de type 1 et ses facteurs de susceptibilité. Plusieurs gènes et/ou régions génétiques ont été identifiés associés à la maladie, mais à l'exception du complexe majeur d'histocompatibilité, leur effet individuel et cumulé reste faible. Des facteurs environnementaux sont également connus pour influencer le développement de la maladie. Afin d'étudier l'influence de ces différents facteurs, des sous-lignées de souris NOD ont été dérivées dans des conditions sanitaires communes. Au cours de ce travail, nous avons caractérisé le phénotype d'animaux de deux sous-lignées présentant une incidence différente de la maladie. Regardant l'étude de la susceptibilité environnementale, une analyse du microbiote intestinal de souris des deux sous-lignées a été réalisée ainsi que diverses expériences de manipulation de la flore intestinale incluant des traitements antibiotiques et des transferts de flore fécale. En parallèle, une analyse génétique avancée a été réalisée. Un séquençage complet du génome d'animaux des deux sous-lignées a permis d'identifier des variants spécifiques de chacune des sous-lignées. Ensuite, des croisements sur deux générations ont été réalisés et une analyse de liaison sur des hybrides F2 a indiqué une association entre l'un des variants génétiques et un âge de début du diabète plus précoce. Des souris modifiées génétiquement de façon ciblée ont été générées en utilisant la technologie CRISPR/Cas9 pour aborder la question de la causalité. Des données in vitro complètent ces résultats.