Régulation de la réponse immunitaire au cours du sepsis
Immune response regulation in sepsis
par Fanny ALBY-LAURENT sous la direction de Jean-Daniel CHICHE
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 25 October 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect immunologique
  • Immunosuppression
  • Sepsis
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Mots clés
Sepsis, Immunosuppression post-Infectieuse, Macrophages, Lymphocytes, Phagocytose, NF-Kb, Apoptose, Pd-1, Transcriptomique, Inhibiteur d'histone déacétylases, Mycophenolate mofetil
Resumé
Avec un taux de mortalité élevé, le sepsis reste un problème majeur de santé publique. Il résulte d'une dérégulation de la réponse immunitaire face à l'invasion de l'organisme par un pathogène. Ce travail de thèse avait pour but d'identifier de nouveaux acteurs de la régulation de la réponse immunitaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles au cours du sepsis. Au stade précoce de l'infection, la réponse pro-inflammatoire doit être finement régulée afin d'éradiquer l'agent infectieux sans pour autant entraîner de lésions d'organes. Les régulateurs négatifs des Toll-like récepteurs (TLR) jouent un rôle important dans le contrôle de la réponse inflammatoire et de la clairance bactérienne. Nous avons rapporté que l'ionosine monophosphate déshydrogénase II, cible du traitement immunosuppresseur mycophénolate mofétil (MMF), est un régulateur négatif du facteur de transcription NF-kB après activation de TLR2. Le rôle du MMF au cours du sepsis a cependant été très peu étudié. Nous avons infecté en intra péritonéal des souris C57BL/6J par S. aureus, bactérie gram positif qui active TLR2, et les avons traitées avec du MMF (20mg/kg/j pendant 5 jours), dose n'ayant pas d'effet sur les sous-populations lymphocytaires mais augmentant l'activité de NF-kB. Nous avons observé que le MMF améliorait la survie et la clairance bactérienne à J1 de l'infection. Le MMF augmentait également la capacité de phagocytose des macrophages péritonéaux, et diminuait la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats suggèrent que le MMF améliore le pronostic dans notre modèle de sepsis en renforçant la défense anti-infectieuse, évitant ainsi une exacerbation de la réponse inflammatoire. L'intérêt de la régulation de la réponse immunitaire à la phase précoce du sepsis est aussi d'empêcher l'apparition d'un état d'immunosuppression post-infectieuse (ISPI) responsable d'infections secondaires. Plusieurs études suggèrent que cette ISPI, caractérisée par des anomalies quantitatives et fonctionnelles des cellules de l'immunité innée et adaptative, résulte de modifications épigénétiques à type de modifications répressives d'histones induites au moment du sepsis. Nous avons donc fait l'hypothèse que des drogues épigénétiques données au moment du sepsis pourraient moduler l'ISPI. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié l'effet de la trichostatine A (TSA), inhibiteur d'histone déacétylases (HDACs), dans un modèle murin relevant d'ISPI. Nous avons traité ou non des souris C57BL/6J avec de la TSA (2 mg/kg ip) 30 min avant d'induire un sepsis par ligature et ponction caecale (CLP), puis nous avons réalisé une instillation intra trachéale de P. aeruginosa (2.10^6 UFC) 8 jours après chez les souris survivantes. Alors que le traitement par TSA ne modifiait pas la survie après la CLP, il améliorait la survie et la clairance bactérienne à l'infection secondaire. L'étude des phénotypes cellulaires par cytométrie en flux a permis d'observer que la TSA réduisait significativement la déplétion splénique en lymphocytes T (LT) 8 jours secondaire au sepsis en empêchant leur apoptose à J1 ; La surexpression de PD-1 et de PDL-1 normalement observée au niveau des lymphocytes T au cours du sepsis était aussi inhibée. Sur le plan épigénétique, nous avons observé que la TSA augmentait l'acétylation globale de l'histone 3 dans les LT post-septiques et l'analyse transcriptomique des ces cellules à 8 jours du sepsis à montré que TSA empêchait la diminution de l'expression de gènes impliqués dans la réponse immunitaire induite par le sepsis. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs d'HDACs pourraient limiter le phénomène d'ISPI en empêchant les modifications phénotypiques des cellules T induites par le sepsis. Nos résultats apportent de nouvelles perspectives dans la physiopathologie du sepsis et suggèrent des applications thérapeutiques potentielles.