Mécanismes moléculaires impliqués dans l'adaptation de Francisella tularensis à sa niche intracellulaire
Molecular mechanisms involved in the adaptation of Francisella tularensis to its intracellular niche
par Jason ZIVERI sous la direction de Alain CHARBIT
Thèse de doctorat en Microbiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 17 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Microbiologie médicale
  • Tularémie

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Mots clés
Francisella tularensis, Métabolisme, Fructose-1, 6-biphosphate aldolase, Système de sécrétion de type VI, IglB, Modification post-traductionnelle
Resumé
Francisella tularensis est l'agent étiologique responsable de la tularémie, une zoonose endémo-épidémique dans l'hémisphère Nord, capable d'infecter un grand nombre d'espèces animales (mammifères, oiseaux, insectes,...) et potentiellement hautement pathogène pour l'homme. Cette pathologie encore mal connue a des manifestations très polymorphes, pouvant aller de formes bénignes jusqu'à des formes pulmonaires mortelles. Lors de l'infection de mammifères, Francisella se multiplie principalement à l'intérieur des cellules macrophagiques. Cependant, au cours de sa dissémination systémique, elle est capable d'infecter de nombreux autres types cellulaires, y compris non phagocytaires (épithéliales, hépatocytes,...). Pour cela, Francisella a développé des mécanismes lui permettant d'échapper à la lyse dans le phagosome et de se multiplier dans le cytoplasme des cellules infectées où elle obtient certains éléments essentiels à sa croissance. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à l'adaptation métabolique de Francisella au cours de son cycle intracellulaire et notamment au rôle d'une enzyme clé de la Glycolyse/Gluconéogenèse, la fructose-1,6-biphosphate aldolase (FBA). Au-delà de son rôle ménager dans le métabolisme, nous démontrons que FBA est importante pour la multiplication bactérienne dans les macrophages en présence de substrats gluconéogèniques. De plus, nous mettons en évidence un rôle direct de cette enzyme métabolique dans la régulation de la transcription des gènes katG et rpoA, codant respectivement pour la catalase et une sous-unité de l'ARN polymérase. Nous proposons un modèle dans lequel FBA participe au contrôle de l'homéostasie redox de l'hôte et à la réponse immunitaire inflammatoire. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au système de sécrétion de type VI (SST6) de Francisella. De nombreuses bactéries à Gram négatif utilisent le SST6 pour transloquer des protéines effectrices dans des cellules eucaryotes ou procaryotes. Francisella possède un SST6 non-canonique codé sur l'îlot de pathogénicité FPI qui est essentiel pour la sortie du phagosome et permet à la bactérie de se multiplier dans le cytosol de la cellule hôte. En utilisant une approche phosphoprotéomique globale chez la sous-espèce novicida, nous avons identifié un site de phosphorylation unique sur la tyrosine 139 de IglB, un composant clé de la gaine contractile du SST6. Nous démontrons ici que le statut de phosphorylation de IglB joue un rôle important dans l'assemblage d'un SST6 fonctionnel. Nous proposons que cette modification post-traductionnelle du composant majeur de la gaine puisse constituer un mécanisme de régulation permettant de moduler la dynamique d'assemblage/désassemblage du T6SS.