La protéine prion cellulaire : un relai de neurotoxicité commun aux protéines amyloïdes et aux nanoparticules
The cellular prion protein : a relay of neurotoxicity shared by amyloid proteins and nanoparticles
par Franc¿ois BOUDET-DEVAUD sous la direction de Odile KELLERMANN
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 26 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Infections à prions
  • Nanoparticules
  • Neurotoxicologie
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Mots clés
Protéine prion cellulaire, Maladies à prions, Abêta, Nanoparticules, Signalisation
Resumé
La protéine prion cellulaire (PrPC) est une protéine majoritairement exprimée à la surface des neurones, dont la conversion transconformationnelle en prion pathogène PrPSc, est à l'origine des maladies à prions. Il est clairement établi que la neurodégénérescence induite par la PrPSc dépend de l'expression de la PrPC dans les neurones et résulte d'une déviation de la/des fonction(s) de la PrPC par la PrPSc. Identifier le rôle de la PrPC est donc un pré-requis pour aborder les mécanismes de neurodégénérescence dans les maladies à prions. Une partie de mes travaux de thèse a permis de montrer que la PrPC exerce un rôle cytoprotecteur vis-à-vis de la cytokine inflammatoire TNFalpha. L'extinction de la PrPC dans les neurones (neurones PrPnull) rend ces cellules hypersensibles au TNFalpha en raison de l'accumulation membranaire des récepteurs au TNFalpha (TNFR). Mes travaux démontrent que la perte de la fonction régulatrice de la PrPC sur l'agrégation et la signalisation des intégrines bêta 1 dans les neurones PrPnull provoque la suractivation de la kinase PDK1, l'internalisation subséquente de l'alpha-sécrétase TACE, et un découplage de TACE vis-à-vis de l'un de ses substrats, TNFR. Étant donné la proximité phénotypique entre les neurones PrPnull (Ezpeleta et al. 2017) et les neurones infectés par la PrPSc (Pietri et al. 2013 ; Alleaume-Butaux et al. 2015), mes travaux plaident en faveur d'une perte de fonction cytoprotectrice de la PrPC dans les maladies à prions. Concernant l'infection à prions, mes travaux montrent que TACE internalisée en réponse à la suractivation de PDK1 est découplée d'un autre substrat, la protéine précurseur des peptides amyloïdes (APP), ce qui mène à l'accumulation des peptides neurotoxiques Abêta 40 et Abêta 42 caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Dans un contexte « infection à prions », les peptides Abêta 40/42 sont présents majoritairement sous une forme monomérique, et de façon plus discrète sous forme trimérique et tétramérique. Par des approches in vitro et in vivo, nous montrons que les peptides Abêta générés par les cellules infectées par les prions ne modifient ni la réplication ni l'infectiosité des prions. Néanmoins, nous démontrons que les formes oligomérisées d'Abêta sont capables de se déposer sous forme de plaques amyloïdes dans le cerveau des souris transgéniques APP23 infectées par les prions. Dans ces souris, les dépôts d'Abêta accélèrent la pathogenèse des prions. Le dernier axe de mon travail de thèse concerne les nanoparticules, des matériaux de taille nanométrique couramment utilisés dans de nombreux produits et procédés industriels. Mes travaux mettent en évidence que, à l'instar de la PrPSc et d'Abêta, des assemblages de nanoparticules de dioxyde de titane ou de noir de carbone se lient à la PrPC exprimée à la surface des neurones et dévient sa fonction de signalisation. Cette interaction PrPC/nanoparticules provoque, entre autres, la suractivation de PDK1, l'internalisation de TACE, et l'accumulation membranaire de TNFR. Les cellules neuronales exposées aux nanoparticules deviennent alors hypersensibles au stress inflammatoire TNFalpha. Le découplage de TACE à APP induit par les nanoparticules augmente aussi la production de peptides Abêta par les neurones. Même si aucune donnée épidémiologique n'associe une exposition aux nanoparticules à la maladie d'Alzheimer, mes travaux suggèrent une implication causale des nanoparticules dans l'initiation voire l'amplification de cette maladie.