Antagonism of HUSH restriction by lentiviral Vpx and Vpr proteins
Antagonisme de la restriction du complexe HUSH par les protéines lentivirales Vpx et Vpr
par Ghina CHOUGUI sous la direction de Florence MARGOTTIN-GOGUET
Thèse de doctorat en Microbiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 09 October 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Lentivirus
  • VIH (virus)
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Mots clés
Lentivirus, Vih, Vpr, Vpx, Facteur de restriction, Complexe HUSH
Resumé
Les rétrovirus VIH-1 et 2 responsables du SIDA, bien que très similaires sur le plan de leur organisation génomique, diffèrent par leurs protéines auxiliaires. Ces dernières inactivent des facteurs cellulaires antiviraux et permettent ainsi l'établissement d'un environnement cellulaire favorable à la réplication virale. Vpx, une protéine auxiliaire spécifique du VIH-2, est connue pour sa capacité à augmenter l'infection virale, une activité longtemps reliée à son unique faculté à contrecarrer SAMHD1, un facteur de restriction actif à l'étape de transcription inverse. Cependant, plusieurs éléments de la littérature suggèrent que Vpx confère un avantage au virus indépendamment de SAMHD1. Nous avons donc étudié la possibilité d'une cible supplémentaire inactivée par Vpx et, à partir d'un crible protéomique, nous avons identifié le complexe HUSH (HUman Silencing Hub). Composé de TASOR, MPP8 et Periphilin, le complexe HUSH est impliqué dans le control épigénétique de transgènes intégrés ainsi que des éléments transposables Line-1. Nous avons montré la capacité de Vpx à lier le complexe HUSH et à induire sa dégradation par le protéasome grâce au détournement de l'adaptateur d'ubiquitine ligase DCAF-1 et ce, de façon indépendante de SAMHD1. De ce fait, Vpx est capable de réactiver des provirus latents du VIH, contrairement à des mutants de Vpx incapables d'induire une dégradation de HUSH. Bien que l'antagonisme du complexe HUSH humain ne soit pas conservé au sein de toutes les lignées lentivirales, y compris le VIH-1, il est une caractéristique de certains Vpr des VIS des singes verts africains ainsi que du VIS divergent du singe de l'Hoest. Le caractère ancien de cette fonction post-intégrative insoupçonnée des gènes vpx/vpr, ainsi que la spécificité d'espèces observée, sont deux critères favorables au statut de facteur de restriction pour le complexe HUSH. Dressant ainsi le contrôle épigénétique comme barrière de l'immunité intrinsèque, nécessaire au maintien de l'intégrité du génome cellulaire.