Molecular mechanisms of Streptococcus pyogenes tissue colonization and invasion
Déterminismes moléculaires de l'invasion tissulaire par Streptococcus pyogenes
par Antonin WECKEL sous la direction de Agnès FOUET
Thèse de doctorat en Microbiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 30 October 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Colonisation bactérienne
  • Streptococcus pyogenes
Un embargo est demandé par le doctorant jusqu'au 31 October 2020
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Mots clés
Interactions hôtes pathogènes, Bactérie Gram positif, Adhésion, Colonisation, Invasion, Streptococcus pyogenes, Facteurs de virulence, Pathogénicité, Biofilm, Imagerie, Tissu humain
Resumé
Streptococcus pyogenes, également appelé Streptocoque du Goupe A (SGA), est un pathogène à l'origine d'une grande diversité d'infections, allant d'infections superficielles comme l'angine aux infections invasives, comme la fasciite nécrosante et les endométrites. Au 19ème siècle, une femme sur dix mourait après l'accouchement de fièvre puerpérale, notamment d'endométrite. En France, les infections gynéco-obstétricales correspondent encore de nos jours à 27 % des infections invasives à SGA chez les femmes. Les souches de SGA présentent une forte diversité génétique et de répertoire de facteurs de virulence. Le génotype emm28 est le troisième génotype le plus prévalent en France et il est associé aux endométrites. Nous avons analysé par deux axes complémentaires les facteurs et mécanismes impliqués dans les endométrites à SGA. Par des approches de biochimie et de biologie cellulaire, nous avons caractérisé l'interaction entre les cellules de l'hôte et R28, une protéine de surface spécifique du génotype emm28. Le domaine N-terminal de R28 (R28Nt) et ses deux sous-domaines favorisent la fixation des bactéries à des cellules endométriales, cervicales et déciduales. Ils fixent de manière directe les intégrines α3β1, α6β1 et α6β4. Par ailleurs, R28Nt promeut aussi l'adhésion à des cellules épithéliales de la peau et des poumons. Ces résultats suggèrent que la fixation des intégrines par R28Nt concourt, non seulement, aux endométrites dues au génotype emm28, mais aussi, et de manière plus générale, à la prévalence de ce génotype. Afin de mieux caractériser les étapes précoces essentielles au développement des endométrites à SGA, nous avons développé un modèle original d'infection : nous infectons ex vivo la décidue humaine, qui correspond à la membrane utérine durant la grossesse. Nous avons analysé les effets de l'infection de la décidue par des techniques de microscopie et d'analyse d'image de pointes. SGA adhère au tissu et se multiplie au contact de celui-ci grâce à des éléments sécrétés par le tissu. Sur ce tissu, SGA forme des biofilms composés d'ultrastructures ressemblant, pour certains, à des fils reliant deux coques d'une même chaine et, pour d'autres, à des filaments reliant plusieurs chaînettes ; certains s'organisent en réseau. GAS envahit en profondeur le tissu, ce qui dépend de l'expression de la cystéine protéase SpeB. SGA induit la mort de la moitié des cellules en moins de 4 h à travers la sécrétion de différents facteurs, dont la Streptolysine O (SLO). Enfin, GAS est capable de restreindre la réponse immunitaire du tissu à l'échelle transcriptomique et protéique, le contrôle protéique dépendant de l'expression de SLO et de SpeB.