New insights into meningococcal pathogenesis : exploring the role of the major pilin PilE in the functions of type IV pili
De nouvelles perspectives sur la pathogénicité du méningocoque : exploration du rôle de la piline majeure PilE sur les fonctions des pili de type IV
par Paul KENNOUCHE sous la direction de Guillaume DUMÉNIL
Thèse de doctorat en Interdisciplinaire
ED 474 Frontières de l'Innovation en Recherche et Education

Soutenue le Thursday 14 June 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Biologie moléculaire
  • Méningocoque

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Mots clés
Neisseria meningitidis, Pili de type IV, Microbiologie, Deep mutational scanning, Adhésion, Agrégation, Interactions hôte-pathogène, Biologie moléculaire
Resumé
Les pili de type IV (PT4) sont des filaments micrométriques qui exercent de multiples fonctions à la surface de nombreux procaryotes. Chez Neisseria meningitidis, les PT4 sont des homopolymères de la piline majeure PilE. Leur implication dans l'agrégation interbactérienne et l'adhésion aux cellules humaines les rend centraux dans la virulence du méningocoque. Cependant, les mécanismes permettant aux PT4 d'exercer ces diverses fonctions restent trop élusifs. Durant ce doctorat, nous avons simultanément déterminé les régions de PilE impliquées dans l'assemblage des pili, l'auto-agrégation, l'adhésion aux cellules humaines et la compétence à la transformation en utilisant la technique de deep mutational scanning. L'analyse approfondie de cette carte fonctionnelle de la séquence de la piline offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes de fonctionnement des PT4 : tout d'abord, le domaine hyperconservé 1 de PilE est impliqué dans la régulation de la balance entre la longueur et le nombre des pili ; par ailleurs, nous avons identifié un groupe d'acides aminés électropositifs autour de la lysine 140 requis pour l'agrégation ; enfin, nous montrons l'importance de l'extrémité distale des PT4 dans l'adhésion. En résumé, ces résultats sont en faveur d'un rôle direct de PilE dans l'agrégation et l'adhésion bactérienne et identifient les domaines spécifiquement impliqués dans ces fonctions. Ces travaux ouvrent aussi de nouvelles perspectives sur la pathogénicité de Neisseria meningitidis et pourraient participer au développement de nouvelles thérapies pour combattre les pathologies provoquées par le méningocoque.