Étude clinique et neurobiologique de la réponse comportementale à l'agression aigüe systémique
Stress neurobiology and its modulation : a study on critical care patients and a murine model of severe sepsis
par Mazeraud Aurélien sous la direction de Sharshar Tarek
Thèse de doctorat en Neurobiologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 06 January 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Névroses post-traumatiques
  • Pronostic
  • Réanimation
  • Tonsille palatine
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Mots clés
Sepsis, Encephalopathie, Levetiracetam, Amygdale, Stress post traumatique, Réanimation
Resumé
La réponse à l'agression est à la fois neuroendocrinienne, neurovégétative et comportementale. Elle implique particulièrement l'amygdale. Celle-ci joue en effet un rôle dans l'anxiété et la peur mais également dans la constitution d'un syndrome de stress post-traumatique (i.e. SSPT). La réponse comportementale à une situation de stress a été peu étudiée chez les patients admis dans un service de Réanimation, alors que des études indiquent qu'une réponse inadaptée de l'axe corticotrope ou du système nerveux autonome serait associée à une surmortalité ou la survenue d'une défaillance multiviscérale. Au décours de leur séjour en réanimation, les patients sont à haut risque de développer des troubles psychologiques (i.e. anxiété, dépression et SSPT) et cognitifs (i.e. affectant préférentiellement la mémoire et les fonctions exécutives) qui ont un impact majeur sur leur qualité de vie et qui seraient proportionnels à la sévérité de leur maladie aiguë et de son retentissement neuro-comportemental. L'objet de notre travail a été d'une part, de décrire quantitativement et qualitativement l'anxiété des patients admis de réanimation et d'en déterminer sa valeur pronostique ; d'autre part, d'étudier le lien entre activation amygdalienne et syndrome post-traumatique dans un modèle murin de sepsis par ligature-ponction caecale (i.e. CLP). Notre étude observationnelle a porté sur 354 patients (Age, 63 ans [49-73] ; Sexe F/H, 137/217) admis dans trois services de réanimation d'Île de France entre Janvier 2014 et Septembre 2016. L'anxiété était en médiane d'intensité modérée, selon l'échelle visuelle analogique (4 [1-6) et le questionnaire STAI (41 [31-53]). La moitié des patients rapportaient se sentir vulnérables (54%) ; considérer leur état grave (67 %) et avoir peur de mourir (45%). Une défaillance d'organe a été observée chez 157 (45%) des patients. Une valeur de STAI ¿ 40 (OR 1,69, 95%CI [1,02-2,84]) était associée à la survenue d'une défaillance d'organe après ajustement sur le score de défaillance d'organe SOFA à J1, la mise en route d'une ventilation mécanique non-invasive (OR 4,93 ; 95%CI [2,9-9,4]) et la gravité d'une pathologie préexistante selon le score Knaus (OC2,01 95%CI [1,21-3,33]) et la peur de mourir (OR 0,55 [0,33-0,92]). Celle-ci était significativement associée à un risque moindre de défaillance parmi les patients ayant une maladie aiguë sévère, définie par un score IGS-2 > 30 (58% vs. 37%). Cette étude indique que l'évaluation de l'anxiété est utile pour estimer le risque d'aggravation des patients de réanimation mais indique également que si son intensité est positivement corrélée à la survenue d'une défaillance, un défaut de perception d'un danger (tel que l'exprimerait la peur de mourir) en augmenterait le risque. Notre étude expérimentale a mis en évidence une activation précoce (i.e. à H6 de la CLP) et transitoire des neurones CAMK-II positif du noyau central de l'amygdale (CeA) et des anomalies tardives (i.e. J15 après CLP) de l'open-field test (test en libre champ) et du Fear-conditionning (test de formation de la mémoire aversive), traduisant respectivement un comportement type anxieux et une hypermémorisation de la peur, qui s'apparenterait à un SSPT. Nous avons procédé à une inhibition pharmacogénétique par transfection virale des neurones CAMKII, qui a entraîné une réduction de l'hyper-mémorisation aversive induite par le sepsis. L'enregistrement électrophysiologique intra-amygadalienne a mis en évidence une activité pro-épileptique ou épileptique chez les souris septiques. L'administration d'un antiépileptique, le levetiracetam au cours des 24 premières heures de la CLP a résulté en une diminution de la mortalité, de l'activation des neurones CAMKII du noyau central de l'amygdale et de l'hyper-mémorisation aversive induites par le sepsis. (...)