Gene, Environnement, Interaction, Addictions, Tl4, Nicotine, Trouble bipolaire, Méthadone, Qt, Voie dopaminergique, Symptômes psychotiques, Génotypage, Séquençage, Cocaïne

Introduction : Dans le domaine de la psychopharmacologie des addictions on peut explorer des phénotypes complexes, à l'interaction de facteurs individuels et environnementaux. Ces phénotypes peuvent être la vulnérabilité aux troubles addictifs, les complications survenant lors de la prise de substances, ou la réponse pharmacologique aux traitements dans cette indication. Dans ce travail nous nous sommes intéressés à la modélisation de certains de ces phénotypes complexes. Méthode : Pour ce travail, nous avons, à partir de populations cliniques, construit des modèles statistiques d'association entre des variables cliniques et génétiques, principalement des SNPs issus de puces à ADN. De plus, des modèles d'interaction avec l'environnement ont été testés. Résultats : Nous avons exploré dans notre première publication la piste d'une vulnérabilité immunologique qui pourrait expliquer l'incidence du tabagisme chez des patients bipolaires. Nous avons retrouvé une association entre un SNP (rs10759932) du gène TLR4, gène codant pour un récepteur clé de l'immunité innée, et le tabagisme vie entière chez ces patients. Cette association serait restreinte uniquement aux patients bipolaires, ce qui laisserait suggérer une vulnérabilité particulière de cette population à développer une dépendance à la nicotine après exposition au tabac. Dans une seconde étape, nous avons mis au point un script sur R (logiciel d'analyse statistique) nous permettant d'extraire l'ensemble des SNPs d'un ou plusieurs gènes des fichiers spécifiques aux puces de génotypage de notre seconde cohorte de patients. Notre deuxième publication (en révision) explore l'interaction entre la posologie quotidienne de méthadone, traitement de substitution de la dépendance aux opiacés, et des SNPs de gènes codant pour des protéines impliquées dans la contraction myocardique, pour expliquer l'allongement du de l'intervalle QT corrigé chez des patients substitués par Méthadone. Nos principaux résultats étaient : l'association du gène KCNE1, codant pour un canal potassique cardiaque, avec la longueur de l'intervalle QT corrigé. De plus, nous retrouvions une interaction d'un SNP de ce gène (rs11911509) avec la posologie de méthadone pour expliquer une partie de la variance phénotypique. La troisième partie s'intéresse à l'étude d'un phénotype compliquant la prise de cocaïne que sont les troubles psychotiques transitoires induits. Chez des sujets consommateurs vie entière de cocaïne, nous avons testé l'association de plusieurs SNPs de gènes de la voie dopaminergique, voie impliquée dans l'effet renforçant de la cocaïne et dans la survenue de symptômes psychotiques. Bien que dans nos résultats, les facteurs cliniques expliquaient de façon prépondérante la survenue de ces symptômes, les facteurs génétiques amélioraient significativement la variance du modèle explicatif. D'autre part, nous n'avons pas retrouvé d'interaction entre gènes et facteurs cliniques, ce qui laisse suggérer un effet additif de ces facteurs.. Enfin, j'ai réalisé un travail de contrôle qualité sur des données de séquençage exonique de 6 gènes d'une voie de signalisation identifiée dans des modèles animaux comme étant associée à l'acquisition de la dépendance à la cocaïne. La découverte de la mauvaise qualité du séquençage ne nous a pas permis de réaliser l'étude d'association cas-témoins initialement prévue. Conclusion : Ce travail de thèse montre que les interactions entre des facteurs de risque génétiques et environnementaux peuvent expliquer plusieurs phénotypes de vulnérabilité ou de sévérité dans les addictions. Ces interactions pourraient rendre compte de la variabilité des phénomènes observés en clinique et nous permettent de nous acheminer vers une prise en charge plus personnalisée des patients présentant des troubles addictifs.