Tiacumicine B, Substance naturelle, Synthèse totale, DFT, Nanoparticules, Catalyse, [2, 3]-Wittig, Kumada-Corriu, Palladium, Allène

La résistance aux antibiotiques est un très sérieux risque biomédical, qui dégrade la qualité de vie et impacte notre économie. L'un des moyens de combattre les résistances est d'utiliser de nouvelles molécules interagissant avec de nouvelles cibles pharmacologiques. Bien qu'une telle découverte soit peu fréquente, c'est néanmoins le cas de la tiacumicine B. Cet antibiotique produit par la bactérie Dactylosporangium aurantiacum cible sélectivement la «switchregion» de l'ARN polymérase des bactéries, et bloque ainsi la synthèse de leur l'ARN, provoquant leur mort. En 2011, la tiacumicine B a reçu l'aval de la FDA pour le traitement des infections nosocomiales mortelles provoquées par Clostridium difficile. Jusqu'à présent, les rares analogues de la tiacumicine B ont été obtenus par modification des conditions de fermentation et mutation de Dactylosporangium, approches qui offrent un panel de modifications limité. Etant donné le potentiel de cet antibiotique, synthétiser un plus grand nombre d'analogues est particulièrement important. Néanmoins, des modifications structurales plus profondes nécessitent l'utilisation de la synthèse chimique. Dans ce contexte, l'approche la plus classique consiste à établir une synthèse totale efficace du produit naturel puis à appliquer cette stratégie fiable à la synthèse d'analogues. Notre synthèse de l'aglycone de la Tiacumicine B fait intervenir un réarrangement de Wittig-[2,3] stéréosélectif prédit par DFT, un couplage croisé alcyne/allène «atom-economic» et un couplage de type Kumada-Corriu catalysé par du palladium nanoparticulaire. Notre approche a l'avantage de fournir une aglycone prête pour les étapes de glycosylations qui permettront d'obtenir la Tiacumicine B