Synthèse totale, Thapsigargine, Produits naturels, Lactones sesquiterpéniques, Guaianolides, Cyclocarbonylation

Lactone sesquiterpénique isolée de la plante méditerranéenne Thapsia garganica (Apiaceae) en 1978, la thapsigargine (Tg) est un guaianolide inhibiteur subnanomolaire et irréversible des Ca2+ adénosine triphosphatases du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCAs). Cette inhibition très remarquable de la SERCA, conduisant à l'apoptose cellulaire, a fait de la Tg (toxine générale ubiquitaire) une molécule de choix pour la conception d'une prodrogue ciblant les cellules malignes du cancer de la prostate hormono-réfractaire. En 2016, une prodrogue appelée Mipsagargine est entrée en essais cliniques phase II pour le traitement du cancer de la prostate non hormono-dépendant. Une synthèse totale de la Tg a donc été envisagée au laboratoire. Au cours de cette thèse, nous avons étudié deux voies principales pour accéder au système bicyclique 5-7 fusionné par cyclocarbonylation soit ène-yne (Ti, Zr, Co, Rh) soit allène-yne (Rh). La réaction de Pauson-Khand allène-yne qui s'est montrée très efficace a permis l'obtention de l'ensemble du squelette carboné du produit naturel. Ce produit bicyclique, élaboré grâce à une stratégie robuste et originale, comporte déjà les insaturations ainsi que les configurations nécessaires pour achever la synthèse totale de la thapsigargine.