Traumatisme crânien, Neuro-inflammation, Phénotypes microgliaux, Lésions de la substance blanche, Poly(ADP-ribose) polymerase, Déficits comportementaux

Le traumatisme crânien (TC), pour lequel il n'existe toujours pas de traitement pharmacologique protecteur, est un problème majeur de santé publique. Le TC induit une neuro-inflammation, et des lésions de la substance blanche (SB) potentiellement impliquées dans les déficits neurocomportementaux observés chez les patients victimes de TC. De plus, le TC entraîne une hyperactivation délétère de la poly(ADP ribose)polymérase (PARP), une enzyme impliquée dans la neuro-inflammation. Le TC léger, bien qu'entraînant peu de symptômes invalidants immédiatement après l'impact, est responsable de conséquences neurologiques à long terme, impactant la qualité de vie des patients. Ainsi, l'objectif de notre travail a été(1) d'étudier dans un modèle expérimental de TC léger induit par impact cortical contrôlé chez la souris, la neuro-inflammation, les atteintes de la myéline, les déficits neurocomportementaux et (2) d'évaluer le rôle de la PARP dans ces conséquences afin de déterminer si elle peut constituer une cible pharmacologique pour le traitement du TC. Nos études ont montré que le TC léger entraîne: (1) une neuro-inflammation caractérisée par la production de la protéine IL-1β à 6h et 1 jour post-TC, et la présence d'une population mixte de microglies activées entre 6h et 3 jours post-TC, mise en évidence par la présence des ARNm caractéristiques des phénotypes microgliaux pro-inflammatoires, anti-inflammatoires et immunomodulateurs ; (2) une démyélinisation bilatérale du corps calleux mise en évidence par la diminution de la Myelin Basic Protein (MBP), débutant à 7 jours et persistant jusqu'à 3 mois post-TC, temps où des d'anomalies de la gaine de myéline ont été observées ; (3) des modifications du profil lipidique du corps calleux dominées par la diminution de plusieurs familles lipidiques, en faveur d'un processus de démyélinisation ; (4) des déficits sensorimoteurs à 3 jours, et des déficits de flexibilité cognitive observés à 3 mois post-TC. Concernant l'étude de la PARP, nous avons montré à l'aide d'une approche génétique (souris KO PARP) son implication dans la démyélinisation post-TC, mais également dans la myélinisation physiologique. Cependant, selon notre protocole, l'administration du PJ34, un inhibiteur de la PARP, n'a pas modifié la démyélinisation post-TC, ni l'expression des marqueurs des phénotypes microgliaux. En conclusion le modèle par impact cortical contrôlé que nous avons utilisé, bien que léger, entraîne une neuro-inflammation, des atteintes de la myéline et des déficits neurocoportementaux à court et à long terme, confirmant qu'il est tout à fait pertinent pour évaluer l'effet de stratégies pharmacologiques pour le traitement du TC léger.