Troubles bipolaires, Lithium, Réponse thérapeutique, Rythmes circadiens, Gènes circadiens, Gènes de l'horloge, Horloge biologique, Biomarqueurs moléculaires, Biomarqueurs de réponse

Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles de l'humeur fréquents (environ 1% de la population générale), sévères et hautement récurrents (70% de rechute, 2 ans après un épisode). Le lithium (Li) est le traitement de référence pour la prévention de ces rechutes dépressives ou maniaques, mais également dans la prévention du risque suicidaire. Cependant, seulement 30% des patients traités par Li présentent une rémission complète et il n'existe pas de marqueurs prédictifs fiables de cette réponse prophylactique. De nombreux arguments impliquent les gènes circadiens dans cette variabilité de la réponse qui apparaît héritable : 1) les anomalies circadiennes constituent une dimension fondamentale de la vulnérabilité au TB, 2) ces anomalies sont associées au risque de rechutes, et 3) le Li agit sur la régulation des rythmes circadiens. L'hypothèse de mon travail est que des variations de séquence ou de la régulation de l'expression de gènes circadiens sont impliquées dans la variabilité de la réponse au Li. Un premier travail de revue systématique de la littérature démontre l'impact moléculaire et comportemental du Li sur les rythmes circadiens. Il souligne que le Li est un agent chronobiologique qui allonge la période et retarde la phase des rythmes endogènes, tout en diminuant l'amplitude et la durée des rythmes d'activité. Ces effets du Li passent par une action directe sur l'horloge moléculaire et moduleraient la sensibilité à la lumière et la sécrétion de mélatonine via l'axe rétino-hypothalamique-pinéal. Ces actions sur les rythmes circadiens du Li ont été rapportées chez plus d'une dizaine d'espèces allant des insectes à l'homme, et semblent faire partie intégrante de son action thérapeutique dans le traitement du TB. Le second travail est une étude originale évaluant l'influence du Li sur le sommeil et les chronotypes de patients avec TB en rémission. Le Li pourrait être associé dans un sous-groupe de patients avec TB type I en rémission à un sommeil de meilleure qualité, sans effet sur le chronotype. Nous observons que 1) les patients avec TB I et traités par Li ont une meilleure efficacité du sommeil et une durée plus longue du sommeil, et 2) les Femmes avec TB I ont en particulier un meilleur sommeil, dont une durée plus longue et une utilisation moins importante d'hypnotiques, que les personnes non traitées par Li. Un troisième travail original de pharmacogénétique circadienne de la réponse au Li (caractérisée par l'échelle ALDA) a été mené portant sur les gènes principaux de l'horloge dans deux populations indépendantes caucasiennes françaises (165 et 58 sujets avec TB). Deux candidats associés à la réponse au Li ont émergé et sont par ailleurs deux partenaires biologiques proches: RAR-related orphan receptor-a gene (RORA) et Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha gene (PPARGC1A ou PGC-1a). Un quatrième travail d'étude du transcriptome circadien dans des lignées lymphoblastoïdes (LLB) issues de patients avec une excellente réponse (ER, n=16) ou une non-réponse (NR, n=20) et exposées à des concentrations thérapeutiques de Li (1mM) a été conduit. L'analyse en PCR quantitative, aux 2e, 4e et 8e jours avec et sans exposition au Li, a montré une influence du Li sur l'expression des gènes circadiens avec des différences dans leurs amplitudes et cinétiques selon le statut de réponse au Li. Ce travail de thèse confirme l'influence du Li sur les gènes circadiens dont la signature moléculaire sera à confirmer par des études de validation et des études fonctionnelles. Par ailleurs, ces travaux confortent l'hypothèse que l'efficacité prophylactique du Li passerait au moins en partie par un effet sur l'horloge biologique, via un effet synchroniseur et stabilisateur des rythmes circadiens.