Anticoagulants oraux directs, Antidote, Pharmacodynamie, Diagnostic différentiel, A2Macroglobuline, Coagulation

Les anticoagulants oraux directs (AOD) représentent une avancée thérapeutique majeure dans le traitement et la prévention de la thrombose. Ils inhibent la thrombine (dabigatran) ou le facteur Xa (FXa ; xabans). Ils sont prescrits à dose fixe, ont une pharmacocinétique prévisible, une fenêtre thérapeutique large mais comme tout anticoagulant, sont associés à un risque hémorragique. Nous avons débuté ce travail en même temps que l'essor de ces médicaments et examiné trois problématiques. Les xabans présentent de façon inattendue une pharmacodynamie (PD) différente entre eux, notamment en termes de sensibilité au temps de Quick (TQ). Nous avons analysé la vitesse d'inhibition du FXa par les xabans pour expliquer cette différence. Pour cela, nous avons estimé les constantes d'inhibition (KI) et d'association (kass) et montré que le rivaroxaban inhibe le FXa quatre fois plus rapidement que l'apixaban. Utilisées pour modéliser in silico le TQ ainsi que le test plus sensible de génération de thrombine (TGT), nous avons montré que ces constantes enzymatiques expliquent à elles seules la PD différente des xabans. Ce travail a fait l'objet d'une publication dans Thrombosis & Haemostasis. Seul un antidote pour le dabigatran est actuellement commercialisé. Plusieurs antidotes des xabans sont en cours de développement mais ne sont pas encore disponibles et présentent des limites non négligeables. Nous avons conçu, préparé et évalué un antidote qui neutralise les xabans sans interférer avec l'hémostase. Cet antidote faisant l'objet d'une demande de brevet, consiste en un complexe (GDFXa-a2M) formé de FXa dépourvu de domaine Gla (GDFXa) séquestré par de l'a2Macroglobuline (a2M). Pour préparer ce complexe, l'a2M a été purifiée à partir du plasma humain puis incubée avec du GDFXa. Les affinités des xabans pour GDFXa-a2M sont comparables à celles pour le FXa. Son efficacité et sa neutralité ont été testées in vitro en présence ou non de xabans, de dabigatran ou d'héparines et de ses dérivés par test de génération de fibrine (TGF), thromboélastométrie (Rotem) et tests chromogéniques. Un simple excès de GDFXa-a2M neutralise à 100% les xabans, et, de façon inattendue, à environ 80% le dabigatran et au moins 50% l'héparine (et ses dérivés). En cas d'anomalie d'un test de coagulation, GDFXa-a2M permet, après addition in vitro, un diagnostic différentiel entre traitement anticoagulant et coagulopathies puisqu'il n'interfère pas avec ces tests : il ne modifie par exemple pas un test réalisé sur un plasma déficitaire en facteurs vitamine K dépendants. L'efficacité et la sécurité de GDFXa-a2M ont été évaluées in vivo et ex vivo chez la souris. GDFXa-a2M diminue le saignement induit par le rivaroxaban ou le dabigatran. Sa demi-vie, estimée à 85 min, permet une neutralisation de l'effet anticoagulant en une seule administration par IV bolus. Des tests de coagulation ex vivo, et l'absence d'élévation des d-dimères ou des complexes thrombine-antithrombine confirment l'absence de potentiel thrombogène de GDFXa-a2M. Au total, GDFXa-a2M serait un nouvel antidote prometteur des AOD et dérivés hépariniques dépourvu d'effet anti- ou procoagulant et permettant de plus un diagnostic différentiel entre coagulopathie et traitement anticoagulant.