Métastases hépatiques de cancer colorectal, Traitement intra-artériel hépatiques, Chimio-embolisation, Cone Beam computed tomography, Thérapie par gène suicide

Chez les patients atteints cancers colorectaux, les métastases hépatiques (CRCLM) sont une des principales causes de décès. Elles surviennent chez 50-75% des patients au cours de la maladie. Les traitements intra-artériels pour CRCLM ont conduit à des progrès continus; mais ces traitements restent limités par leur tolérance et leur efficacité. Nous avons exploré deux voies différentes pour essayer d'améliorer les résultats des traitements intra-artériels. La première consiste à optimiser la technique d'imagerie peropératoire, visant à anticiper la réponse tumorale. La seconde consiste à développer une nouvelle approche basée sur une thérapie par un gène suicide par voie intra-artérielle. En 1ière partie, nous avons exploré la réponse à la chimio-embolisation (TACE) suivant diverses approches en utilisant le Cone BeamCT (CBCT). Nous avons démontré d'abord la faisabilité de la segmentation tumorale avec un logiciel semi-automatique en IRM puis appliqué la même méthode à un modèle de tumeur VX2 du foie de lapin. Nous avons montré une forte corrélation de la taille de la tumeur entre le CBCT et Scanner (rho = 0,993, p <.001), et entre le CBCT et l'analyse anatomopathologique (rho = 0,996, p <.001. Le CBCT a un biais minimal (0,3 cm3), et une haute précision (0,674) dans la mesure des tumeurs. Puis, nous avons axé notre travail sur la quantification du rehaussement tumoral avant et après TACE; en tant que biomarqueur de substitution de la réponse tumorale. Le CBCT double phase a été utilisée en premier, montrant qu'une importante diminution de l'atténuation des tumeurs neuroendocrine est quantifiable après injection de particules emboligènes et qu'un effet micro-embolique notable était observable. En revanche dans une autre étude, le CBCT double phase n'a pas démontré son utilité dans la détection de CRCLM par un manque de sensibilité et spécificité(Se.58% Sp. 51%). Nous avons alors orienté notre recherche sur l'évaluation intra-procédurale de la perfusion tumorale. Dans ce travail, la valeur initial du volume sanguin tissulaire (PBV) était fortement corrélée à la réponse tumorale après TACE (rho = -0,8587; p = 0,00001). Nous prouvons que, l'augmentation de 1 ml / 1000 ml du volume sanguin de la tumeur avant la TACE conduit à une diminution de 0.54 mm du diamètre de la tumeur sur l'imagerie scanner à 2 mois. De plus, les patients avec une diminution de 1% en PBV après DEBIRI ont une probabilité de 10% d'observer une réponse tumorale (OR = 0,9, 95% CI intervalle: [0,81 à 1]; p = 0,0493). En conclusion de cette 1ière partie, une étude prospective plus large permettrait d'évaluer prospectivement la réponse tumorale basé sur PBV, permettant de sélectionner les répondeurs et de proposer aux non répondeurs un traitement local alternatif. Dans la 2nde partie, grâce à une forte collaboration avec l'équipe INSERM U 1147, nous avons mis au point un nouveau traitement intra-artériel basée sur une thérapie par gène suicide. Ou des cellules souches mésenchymateuses transduites par le gène mutant codant pour le cytochrome CYP2B6TM sont injectées dans l'artère hépatique. Nos travaux in vivo sur la tumeur hépatique VX2 du lapin montrent une différence significative du volume de la tumeur après traitement entre les groupes de contrôle et test. La nécrose de la tumeur était significativement plus élevée chez les lapins recevant la thérapie par gène suicide (78% de la surface totale de la tumeur) par rapport aux animaux témoins (22% de la surface totale de la tumeur (p = 0,006). Ces résultats nécessitent d'autres expérimentations qui sont en cours (documentation plus précise de la toxicité, des doses optimales) En résumé, dans cette thèse, nous montrons la valeur du CBCT dans l'évaluation de la réponse des CRCLM à TACE et nous avons élargi le champ des traitements intra-artériels une nouvelle thérapie par gène suicide qui semble prometteuse.