PQLC2, Transporteur lysosomal, Acides aminés, Arginine, Modèle murin, Cystinose

Les lysosomes hydrolysent les macromolécules en composants élémentaires, exportés ensuite dans le cytoplasme par des transporteurs membranaires. Dans certaines maladies génétiques, comme la cystinose, l'export lysosomal est défectueux. D'autres transporteurs offrent alors une voie de secours pour évacuer le catabolite accumulé ; par exemple, le transporteur lysosomal d'acides aminés cationiques PQLC2, découvert en 2012, lors du traitement médicamenteux de la cystinose. L'objectif de ma thèse est : 1) de caractériser par des techniques électrophysiologiques le mécanisme de transport de PQLC2 et 2) d'étudier son rôle physiologique à l'échelle de l'organisme en produisant et caractérisant des souris « knock-out » (KO) pour le gène Pqlc2. Mes résultats montrent que l'arginine interagit de manière particulière avec PQLC2 (trans-stimulation sélective), ce qui pourrait moduler de manière spécifique l'arginine intralysosomale et, ainsi, moduler le régulateur maître du métabolisme cellulaire mTOR. Le modèle murin KO est viable et fertile, sans phénotype identifié. Cependant, son croisement avec un autre modèle murin révèle une interaction génétique forte (létalité synthétique) une autre protéine lysosomale. Ces résultats suggèrent un rôle important de PQLC2 dans l'homéostasie des acides aminés intracellulaires, en particulier l'arginine, dont l'impact varie de manière extrême, de dispensable à vital, selon le contexte.