Calcineurine, Calcipressines, RCAN1, Ciclosporine, Activation lymphocytaire, Immunosuppression, Transplantation, Pharmacologie, Toxicologie, Médecine personnalisée

La calcineurine (CN) est la cible pharmacologique des immunosuppresseurs (IS) inhibiteurs de la calcineurine (ICN) tels que la ciclosporine (CsA), prescrits dans le cadre d'une transplantation d'organe. Ce traitement nécessite la mise en place d'un suivi pharmacologique thérapeutique (STP) afin d'optimiser l'équilibre entre efficacité et toxicité. Si de nos jours, ce suivi est réalisé à l'aide de paramètres pharmacocinétiques tels que les concentrations sanguines résiduelles en CsA, des études suggèrent que des critères pharmacodynamiques permettraient d'améliorer ce suivi. Le but de notre étude est d'une part de prouver l'intérêt du suivi de l'activité de la CN dans l'optimisation des posologies de CsA en clinique, et d'autre part d'étudier l'implication de la régulation de la voie de signalisation CN/NFAT dans la réponse moléculaire aux ICN. Lors de deux études cliniques, nous avons suivi les taux d'activité de la CN dans une cohorte de patients transplantés pulmonaires et deux cohortes de patients transplantés cardiaques recevant un traitement IS à base de CsA. Comme attendu, une activité de la CN élevée a été associée à un risque plus important de développer un rejet de greffe, témoin d'une sous-immunosuppression et une activité de la CN faible à un risque accru d'apparition d'effets secondaires de CsA, reflet d'une sur-immunosuppression. De façon plus surprenante, des taux faibles d'activité de la CN ont été associés à un risque plus important de développer un rejet de greffe. Nous avons alors recherché une explication à cette association paradoxale entre activité de la CN faible et survenue de rejet. Le résultat principal de cette étude fondamentale montre une régulation négative de la CN, aussi bien au niveau génique, protéique qu'enzymatique,après stimulation lymphocytaire. Cette répression semble être spécifique aux lymphocytes primaires car nous n'avons pas pu la mettre en évidence dans des lignées immortalisées comme les cellules Jurkat et les lymphoblastes. De plus, la répression de la CN est exacerbée en présence de CsA et semble être dépendante de RCAN1. L'ensemble de nos résultats suggère que dans le contexte du traitement du rejet aigu par la CsA, deux mécanismes distincts se mettent en place pour réprimer l'activité de la CN : un premier mécanisme induit par la CsA elle-même, et un second mécanisme de régulation négative endogène de la voie de signalisation CN/NFAT, médiée par un ensemble complexe de régulateurs dont RCAN1 fait partie. La mise en place de ces deux mécanismes après activation lymphocytaire pourrait contribuer à la toxicité induite par les IS anti-calcineurine, d'autant plus que les doses d'IS anti-calcineurine administrés sont habituellement augmentées en cas de suspicion de rejet de greffe. L'utilisation du dosage de l'activité de la CN en clinique permettrait une individualisation de la thérapie IS et un accroissement du rapport efficacité/tolérance.