FAK, Cancer, Buchwald-Hartwig, Hétérocycles, Pyrimidine, CuAAC

Cette thèse porte sur la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la kinase d'adhésion focale (FAK). Cette kinase est reliée à la régulation de nombreux processus cellulaires et son dysfonctionnement est impliqué dans différentes pathologies et notamment dans les cancers. Nous avons travaillé sur le développement de trois familles d'inhibiteurs toutes structurées autour d'un noyau pyrimidinique central : Les inhibiteurs de type I ciblent la structure rigide et conservée de la conformation active de la kinase et vont mimer les interactions faites avec l'ATP ; Les inhibiteurs de type II vont eux cibler la forme inactive de la kinase qui est dynamique et de structure moins conservée; Les inhibiteurs irréversibles qui vont se lier de façon covalente avec un résidu cystéine de l'enzyme. Ces inhibiteurs auront une structure basée sur un inhibiteur de type I auquel sera rajouté via un espaceur un motif électrophile. La synthèse de ces nouveaux inhibiteurs a impliqué des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au Cu(I), la formation de liaison carbone-azote via des réactions de couplage de type Buchwald-Hartwig ou de Ullmann et la chimie hétérocyclique classique. L'affinité de ces molécules pour la kinase d'adhésion focale ont été évaluées et l'une d'entre elles a montré une affinité remarquable avec une CI50 de 0.5nM.